真实世界研究揭示HER2低表达并非独立预后因素，而是与临床病理特征相关。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，HER2低表达（HER2-low）乳腺癌作为一种新的治疗亚型备受关注。HER2-low乳腺癌是指HER2免疫组化（IHC）表达为1+或2+且原位杂交（ISH）阴性
[1]
。这一治疗亚型的发现，挑战了传统的HER2阳性与HER2阴性乳腺癌的二分法，为乳腺癌的精准治疗提供了新的视角。然而，关于HER2-low乳腺癌的临床病理特征和生存预后的研究结果并不一致，这增加了临床治疗的复杂性。
一项真实世界研究探索了HER2-low与HER2-0乳腺癌的临床病理特征和预后差异，结果表明，HER2-low状态本身并不是一个独立的预后因素，而是与其他临床病理特征相关，如激素受体（HR）状态和组织学分级
[2]
。该研究为HER2-low乳腺癌的临床管理和治疗提供了更多证据，本文攫取重要内容整理如下，以飨读者。
本研究回顾性分析了2006年至2016年间在ICO Badalona中心诊断为局部或局部浸润性的I-III期HER2阴性乳腺癌患者，排除了原位癌和IV期（转移性疾病）患者。通过医疗记录和电子健康记录收集患者的人口统计学和临床病理特征，包括年龄、性别、绝经状态、HR状态、HER2状态、组织学亚型和分级、Ki-67百分比和TNM分期。同时收集了治疗相关信息（化疗、激素治疗、手术和放疗）、疾病复发的日期和部位，以及最后随访时的生存状态。肿瘤分期根据国际癌症控制联盟的TNM分类进行分类。HER2、Ki-67和HR状态均根据常规临床批准的标准方法进行测量。
研究共纳入1401例患者，其中606例（43%）为HER2-0，795例（57%）为HER2-low。
患者中位年龄为58.69岁，大多数（67.3%）患者处于绝经后状态，并且大部分患者处于临床早期阶段（I期和II期分别为45.3%和45.9%）。
81.6%的患者为导管癌，9.8%为叶状癌，8.6%为其他特殊组织学类型。
组织学分级多为I和II级（74.3%），25.7%为III级。
Ki-67的中位值为25%。
在手术方式上，68.1%的患者接受了肿瘤切除术，31.9%接受了乳房切除术。在腋窝手术处理上，74.9%的患者接受了前哨淋巴结活检，25.1%接受了腋窝淋巴结清扫。在HER2状态方面，HER2-0和HER2-low患者在中位年龄、绝经状态、临床分期、临床淋巴结状态、组织学亚型、新辅助激素治疗、辅助化疗和放疗以及第二原发癌的发生率上没有显著差异。
2.HR表达、组织学分级和Ki-67根据HER2状态的分布
在HR表达方面，87%的患者为HR阳性，13%为三阴性乳腺癌（TNBC）。
在HR阳性乳腺癌中，39.9%为HER2 IHC 0，36.5%为HER2 IHC 1+，23.6%为HER2 IHC 2+。
在TNBC中，65.4%为HER2 IHC 0，20.9%为HER2 IHC 1+，13.4%为HER2 IHC 2+。
HER2-low乳腺癌占HR阳性的60.1%，占TNBC的34.6%。
在HER2-0和HER2-low乳腺癌患者群体中，HR阳性乳腺癌比TNBC更为常见。HER2-0组中，79.9%的患者ER阳性，20.1%为ER阴性；68.9%的患者PR阳性，31.1%为PR阴性。相比之下，HER2-low组中ER阳性和PR阳性的比例分别为91.6%和79.8%，显著高于HER2-0组（p<0.001）。此外，HER2-0组中组织学III级肿瘤的比例（28.8%）和Ki-67中位值（26.47%）均高于HER2-low组（分别为23.5%和23.88%，p=0.039和p=0.041）。
图1. HR表达、HER2-low状态和IHC评分分布
表2. 整体人群以及根据HER2状态分类的HR表达情况
图2. HER2-0与HER2-low肿瘤中组织学分级（a）和Ki-67评分（b）分布
HER2-low组与HER2-0组在无复发生存时间（TTR）、局部复发时间（TTLR）和总生存期（OS）方面没有显著差异。
然而，HER2-low组的中位远处复发时间（TTDR）显著较长（54个月 vs 44个月；
p=0.011），中位乳腺癌相关生存（BCRS）时间也更长（未达到50%生存率；
p=0.020）。
在单变量分析中显示出对TTDR或与BCRS有显著影响的协变量，连同HER2-low状态一起纳入多变量分析。在多变量分析中，ER和PR的阳性表达是TTDR延长的最强预测因素（HR值分别为0.425和0.496，p≤0.001）。组织学III级与TTDR缩短相关（HR=1.737，p=0.002）。HER2-low状态在TTDR中并非独立的预后因素。在BCRS方面，ER和PR的阳性表达也与较好的预后相关（HR值分别为0.389和0.488，p≤0.001），而阳性淋巴结状态是与较差BCRS相关最强的因素（HR=2.747，p≤0.001）。同样，HER2-low状态在BCRS中也并非独立的预后因素。即使在校正HR表达状态后，按照HR状态分层分析HER2-low与HER2-0在TTDR或BCRS上的差异也无统计学意义。
图3. TTR、TTLR、TTDR、BCRS和OS结果
图5. 主要的临床病理因素对BCRS影响的多变量分析
本研究表明HER2-low和HER2-0乳腺癌之间存在临床病理特征和生存结果的差异。HER2-low乳腺癌与HR阳性表达显著相关，而HER2-0组中TNBC、组织学III级和较高的Ki-67的发生率更高。尽管与HER2-0组相比，HER2-low组与较长的TTDR和更好的BCRS相关，但这可以通过该亚组中有利预后特征的比例更大来解释。因此，HER2-low状态本身并不是一个独立的预后因素，其预后价值可能与其他临床病理特征相关，如HR状态和组织学分级。这些发现为HER2-low乳腺癌的临床管理提供了新的见解，提示在治疗决策中应考虑这些特征。尽管如此，HER2-0乳腺癌目前仍存在未被满足的医疗需求，亟需新的治疗方法。因此，未来的研究需要确定最佳的HER2检测和评分实践，并识别出能够从HER2靶向治疗中受益的HER2-low乳腺癌患者，以便为这些患者提供更有效的治疗策略。
参考文献
：
[1].Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[2].Pous A, Bernat-Peguera A, López-Paradís A, et al. Deciphering HER2-low breast cancer (BC): insights from real-world data in early stage breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024 Oct 23;16:17588359241290720.
审批编号：CN-155250 有效期至：2026-03-09
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