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microRNAs; long non-coding RNAs; regulatory ncRNAs; ncRNA biogenesis; ncRNA evolution; ncRNA function; ncRNA mechanism; ncRNAs in diseases
图1. 数十年来小RNA和长非编码RNA的关键发现 时间线始于20世纪50年代核糖体RNA(rRNA)和转运RNA(tRNA)的鉴定,并逐渐发展到数十年来的非编码RNA(ncRNA)概念。 除了早期意外发现的小RNA和长非编码RNA及其潜在调控作用外,多年来技术的进步极大地促进了不同ncRNA的注释、生物发生、作用模式和功能的理解。 这些知识可能为现在和未来的基于RNA的诊断和治疗设计提供信息。详见正文。
miRNA的进化
图2. 小RNA和lncRNA的进化特征和保守性 (A) 后生动物miRNA的进化和保守性。Drosha和Dgcr8的同源物在海绵等多孔动物物种中被发现,这表明miRNA途径在后生动物的共同祖先中出现,尽管miRNA途径在某些后生动物谱系中已经丢失。miRNA基因和家族的数量来自miRGeneDB 3.0。 (B) 一个保守的miR-125家族的例子。(上) 显示了人类pri-mir-125a的一部分二级结构,其中从发夹的5'臂(miR-125a-5p)和3'臂(miR-125a-3p)产生的引导链和乘客链用洋红色表示。这些结构和序列来自miRBase。(下) miR-125家族成员的比对,包括C. elegans的lin-4和人类的miR-125a。保守的种子区域(位置2-8)用一条线表示。 (C) 根据Necsulea等人简化后的lncRNA系统发生树。从爪蟾到人类,lncRNA的数量总体上随着进化而增加。系统发生树的顶端和每种生物中lncRNA数量的增加都有所指示。 (D) lncRNA保守性的分类。(1) 序列保守的lncRNA同源物。由于lncRNA的进化速度通常快于编码序列或miRNA,因此人类与小鼠之间典型的序列保守的lncRNA显示出不少于20%的跨物种同源性。 (2) 转录和加工保守的lncRNA同源物。这类lncRNA同源物通常从不同物种的同源位点转录。 (3) 位置保守的lncRNA,具有保守的转录区,而外显子位置和成熟的lncRNA序列则中性进化。位置保守的lncRNA通常相对于正交蛋白编码基因和/或其他保守区域处于相同的相对方向。 (4) 结构保守的lncRNA,尽管缺乏序列同源性,但折叠成相似的二级或三级结构。结构保守的lncRNA有时被定义为"缺失"的同源物,即使用初级序列保守性同源性尚未被识别。
lncRNAs在进化中的复杂性
miRNA 的明确定义的生物发生途径
图3. 小RNA和长非编码RNA的生物发生(A)miRNAs的明确定义的生物发生途径。在经典途径中,RNA聚合酶II合成pri-miRNAs,由Drosha和Dgcr8组成的Microprocessor复合体切割,释放pre-miRNAs。Pre-miRNAs通过Xpo5导出并在细胞质中被Dicer切割。这种处理产生miRNA双链,这些双链加载到Ago上,Ago选择一条链(引导链)形成RISC复合体,丢弃另一条链(乘客链)。根据末端序列和结构,可以选择5′或3′链。有几个非常规途径,绕过Drosha或Dicer。从去分支内含子形成的mirtrons,直接由RNA聚合酶II转录产生的5′端加帽pre-miRNAs,snoRNA ACA45,和异亮氨酸tRNA绕过了Drosha处理。对于5′端加帽pre-miRNA,3′链被选作引导链。Pre-mir-451由于其短茎而无法被Dicer切割,而是由Ago2在3′链中部切割,并进一步由3′-5′外切核糖核酸酶PARN修剪成成熟形式。 (B)lncRNAs的多样化生物发生途径和特征。LncRNAs主要通过多种加工策略从RNA聚合酶II(RNAPII)转录的RNA前体产生。大多数lncRNAs被认为是mRNA样,它们在核内通过剪接、5′端m7G加帽和3′端多聚腺苷酸化进行类似的mRNA加工,随后通过核孔复合体导出。已揭示导出的mRNA样lncRNAs具有不同的功能,通过调节翻译、诱骗蛋白质或miRNAs以及调节细胞质细胞器的结构和功能。虽然未在图中显示,但核保留的lncRNAs有额外的机制确保其核定位。一些其他lncRNAs通过非常规途径加工,导致独特的格式,通常保留在核内。例如,NEAT1和MALAT1具有3′端三螺旋结构,这些结构从单个外显子转录本通过RNase P修剪而成,SPAs和sno-lncRNAs从多顺反子转录本加工而成,并通过5′端或两端的snoRNA-蛋白复合体(snoRNP)稳定。值得注意的是,核保留的lncRNAs被发现调节染色质重塑、转录、核凝聚物的组装和功能,并作为蛋白质或RNAs的诱饵。关于来自RNAPII转录RNA前体的环状RNA的生物发生已在其他地方讨论。
图4. miRNA生物发生和作用的分子基础(A)miRNA途径中的关键因素。这里展示的是人类蛋白质的例子。DROSHA与两个DGCR8副本形成一个称为Microprocessor的异三聚体复合物。DROSHA识别pri-miRNA的基础侧,而DGCR8结合顶端区域。结构模型基于Kwon等人、Partin等人和Jin等人的研究。 DICER在Platform和PAZ域中有两个基本口袋,分别用于捕获pre-miRNA的5'和3'端。这里显示的是人类DICER的催化状态,其在解旋酶域经历了构象变化。 AGO2与导向链(成熟miRNA)一起构成RISC。MID和PAZ域分别捕获miRNA的5'和3'端。RISC的结构来自Schirle等人的研究。 (B)miRNA与其靶标的相互作用。相对于miRNA的5'端,位置2-7对于靶向至关重要,被称为种子区(用蓝色条表示)。位置8的额外碱基配对是有益的。因此,位置2-8被称为种子区域。位于位置1对面的腺苷与Ago相互作用,增强靶标-RISC的相互作用。3'侧(位置13-16)的互补性也可以补充并稳定相互作用。 (C)RISC的作用机制。(左)miRNA与靶标之间的广泛匹配允许AGO2进行内切核糖核酸酶切割(切割),导致切割片段的快速外切核糖核酸酶降解。(中)miRNA与靶标之间的不完全互补通过TNRC6和CCR4-NOT复合物导致去腺苷酸化,可能还通过DDX6触发的DCP2介导的去帽作用。(右)不完全匹配的靶标也至少通过三种机制受到翻译抑制。TNRC6与DDX6相互作用,后者又与4E-T关联,促进eIF4E和eIF4G的解离。TNRC6还促进细胞质PABP的解离,后者是翻译起始所必需的。在一个不依赖TNRC6的机制中,Ago诱导eIF4A解离。模型基于Iwakawa和Tomari的研究。
miRNAs 的修饰
lncRNA 生物发生的多样化途径
lncRNA 的修饰
miRNA 的明确定义的作用模式
lncRNAs 的多样性和复杂的调控机制
XIST 是通过协调其相关蛋白质来作为 X 染色体失活 (XCI) 的主要调控因子。
图5. 代表性长非编码RNA的作用模式 (A) 长非编码RNA参与表观遗传和转录调控,例如在X染色体失活(XCI)期间的X染色体失活特异性转录本(XIST)。XIST是从不活跃的X染色体(Xi)转录的高度结构化和进化保守的长非编码RNA。XIST通过协调其相关蛋白质的逐步招募,成为XCI的主要调节因子,确保X连锁剂量补偿。XIST中的重复序列和结构元件对其招募特定蛋白集合的能力至关重要。例如,A重复序列(RepA)被SPEN/HDAC3识别,B重复序列(RepB)和C重复序列(RepC)可以招募hnRNPK/PRC2(见D,右侧)。携带Xist基因缺失的雌性小鼠在胚胎发生过程中表现出严重的生长迟缓和早期致死。 (B) 长非编码RNA在组织、支架和调节核凝聚物方面发挥重要作用,如核富集的丰富转录本1(NEAT1)所示。NEAT1_2,较大的异构体,对于个别副斑点的组装至关重要,在此过程中,它隔离了数十种副斑点蛋白,形成核心-壳状的球形核体。NEAT1_2的中部区域位于副斑点的中心,其3'端和5'端区域位于外围。NEAT1_2的不同区域与不同的蛋白质伙伴相互作用(见D,中间)。耗尽Neat1导致冷暴露时胚胎发育停滞或死亡。 (C) 长非编码RNA可以通过诱饵、隔离和护送各种蛋白质伙伴来实现功能,例如由DNA损伤激活的非编码RNA(NORAD)。NORAD作为Pumilio(PUM)蛋白的诱饵,比例超过化学计量比。每个NORAD包含18个PUM识别元件(PREs),以使PUM在NORAD上富集,随后形成相分离的PUM凝聚物(见D,左侧),从而胜过数千个其他PUM结合的转录本。这一模型使NORAD能够竞争性地隔离大量超化学计量比的PUM,防止增强的PUM活性导致异常有丝分裂,从而促进基因组稳定性。缺乏Norad的小鼠由于PUMs的过度激活而导致基因组不稳定,引起类似早衰的多系统退行性表型。 (D) NORAD、NEAT1_2和XIST具有主要结合基序或形成二级构象,以组装特定蛋白质,这些蛋白质在时空上发挥作用。在各个长非编码RNA中鉴定了特定RBP结合基序和结构元素,它们在招募不同蛋白质集合以执行功能中起关键作用。
NEAT1 是多功能副斑点中的一个井然有序的支架蛋白
lncRNA与RBP之间的多模式相互作用
生物发生过程中的交叉对话
图6. 小RNA与lncRNA之间的串扰 (A) 生物发生过程中miRNA和lncRNA之间的串扰。(左) 一些lncRNA包含局部发夹结构,产生miRNA,作为pri-miRNA,例如H19 lncRNA,其发夹产生两个保守的miRNA,miR-675-3p和miR-675-5p。 (右) 一些lncRNA可能调节miRNA的加工。例如,lncRNA MPRL与pre-miR-483的顶端环区配对,干扰其与DICER的相互作用,导致顺铂诱导的压力下miR-483产量下降。 (B) miRNA与lncRNA之间的功能串扰。(左) 一些丰富的lncRNA可能通过诱骗miRNA来调节基因表达。值得注意的是,这种miRNA海绵(ceRNA)假说不太可能在生理条件下发生,除非海绵RNA高度丰富,并且含有多个高亲和力、紧密排列的miRNA结合位点(MREs)。因此,所检查的RNA的化学计量比应进行关键评估。 (右) miRNA、lncRNA Cyrano和环状RNA Cdr1as之间的复杂串扰。Cyrano与miR-7形成碱基对,通过目标导向的miRNA降解(TDMD)触发miR-7降解,保护Cdr1as免受神经元中miR-7介导的破坏。另一个miRNA,miR-671,与Cdr1as结合并诱导Ago2催化的Cdr1as切割。
miRNA和lncRNA之间的功能串扰
图7. 非编码RNA的病理生理作用 一些具有明确病理生理作用的代表性非编码RNA根据其报道的功能被分为六组,涉及发育、神经系统、心血管系统、代谢过程、癌症进展和免疫调节。 报告的miRNAs用蓝色列出,lncRNAs用粉色列出。值得注意的是,列出的非编码RNA在进化上是保守的,在动物模型中或至少在患者来源的异种移植研究中具有可测量的效果。 许多列出的非编码RNA在多个系统中发挥调控作用,长链非编码RNA通常具有不同的作用模式。
miRNAs的病理生理作用
lncRNA的病理生理作用
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