夏曙教授：科学管理ALK-TKIs治疗相关不良反应，助力ALK阳性NSCLC患者高质量长生存

夏曙教授： 近年来，靶向治疗已全面改变了肺癌的诊疗模式。作为“钻石突变”，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗也已逐渐迈进慢病化时代。活得长也要活得好，对于ALK TKIs的选择，除疗效外，安全性亦是重要的考量因素。

临床中比较常见的ALK-TKIs治疗相关不良反应主要有视力障碍、胃肠道不良反应，皮疹、水肿、血液指标异常等。其中胃肠道不良反应，包括腹泻、便秘、恶心和呕吐，这一类不良反应最为常见，大家的处理经验也最为丰富，今天就不再赘述。 这里我们重点聊一聊肝毒性、皮疹、水肿和血脂异常的问题。

肝毒性是临床停药的主要原因。 药物相关性肝损伤（DILI）的临床表现可以从无症状的生化异常到伴有黄疸的急性疾病。DILI的严重程度可通过测量谷氨酰转肽酶、AST、ALT、胆红素和碱性磷酸酶（ALP）的水平来评估。肝细胞损伤的程度通常由AST/ALT比值升高表示，而胆汁淤积通常由胆红素和ALP水平升高表示 1 。DILI的严重程度通常用NCI-CTCAE分级来描述。

表1. 药物引起的肝损伤等级

由于3-4级DILI的总发病率<30%，因此实际进展为严重DILI的情况相对较少。因此，在大多数情况下，肝酶升高可能不被认为是立即停药的指征。然而，当总胆红素水平过高时，必须增加注意，因为持续的药物治疗可能导致慢性肝衰竭。不同ALK-TKIs的剂量调整可参考药物说明书进行推荐。

此外，对于合并病毒性肝炎的患者，如携带乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）有研究报道TKIs可诱导HBV的活化，其确切机制目前尚不清楚，可能与TKIs的脱靶效应导致HBV的活化有关，因此对于接受TKIs治疗的NSCLC患者，在治疗期间存在有临床意义的HBV活化的风险 1 。

目前，对于接受TKIs治疗的HBsAg阳性、抗HBS Ag阴性/抗HBC阳性的患者，在开始TKIs治疗前应进行HBV DNA水平的检测。对于HBV DNA水平较高的患者，可以考虑使用抗病毒的预防性治疗。对于已知HBV感染的患者，建议每4周定期进行肝功能检测（包括AST、ALT），并在TKIs治疗前和治疗后的每3个月或当出现肝功能异常时，进行HBV病毒载量水平的监测，一旦HBV DNA水平升高，应考虑给予抗病毒治疗 1 。

另一个常见的不良反应是 皮疹 ，具体包括斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹等表现。大多数ALK TKI所致的皮疹不良反应样是可防、可控、可逆的。对轻-中度不良反应，可采取综合防治措施，如生活方式调整及药物干预等措施，提高患者的生活质量，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果；对于重度不良反应，应系统用药改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后考虑是否调整抗癌方案 2 。

另外一个比较常见的不良反应是 水肿 。当出现水肿时，首先应排除其他潜在诱因，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等。建议轻中度患者采取保守的物理措施，如使用压缩绷带或长袜、抬高下肢，以及改善生活方式如限盐、加强体育锻炼等。重度水肿情况下，尤其显著影响生活质量或表现为肺水肿时，可短期使用最小有效剂量的呋塞米 3 。

高胆固醇血症也可见于接受ALK-TKIs治疗的患者。 对于血脂异常的患者，一般建议首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀治疗；若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布 3 。如果患者患有4级高胆固醇血症或高甘油三酯血症，应当停用靶向药物，直至患者恢复至2级后再继续治疗；如果患者出现严重的高甘油三酯血症或高甘油三酯血脂复发，则减少靶向药物的剂量 1 。

小结：鉴于这些AE的发生率较高，用药前应与患者充分沟通可能发生的不良反应，在平衡疗效与安全性的前提下，与患者共同决策治疗方案。

夏曙教授： 除了上述常见的不良反应之外，临床医生还应当注意一些特殊的不良反应，及时采取对应的措施，例如 肺毒性、心脏毒性、神经毒性等 。

首先是 肺毒性 ，任何ALK TKI均存在引起间质性肺病（ILD）的风险。大多数临床研究都是根据临床或放射学标准报告了肺毒性，如急性肺伤、肺炎、非心源性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征，或者根据病理表现，如弥漫性肺泡损伤、肺炎和中性粒细胞肺泡炎 1 。TKI引起肺毒性的诊断通常是基于相容的临床模式，考虑已知或可能引起肺毒性的药物，排除感染或肺部受累。采用实验室检查(如全细胞计数、凝血试验、血清b型利钠肽水平、血液培养、痰培养、病毒血清学)来确定是否有其他疾病过程导致患者呼吸窘迫。同时，肺功能检查能够较好地评估肺损害的严重程度。肺毒性的严重程度用NCI-CTCAE分级来描述。

TKI引起的肺损伤管理的直接关键组成部分包括：停药、糖皮质激素治疗和支持性护理。ILD的治疗目标包括抑制炎症反应，促进渗出和吸收，防止肺间质纤维化，保护正常心肺功能。

一线治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素、经验性抗感染治疗以及及时评估患者健康状况。对于任何严重程度的治疗相关性ILD/肺炎，通常建议永久停用ALK-TKIs 1 。

具体的处理措施：
1. 一旦临床怀疑或诊断出ILD，应立即停用ALK-TKIs；同时服用可引起或加重ILD的药物(如博莱霉素和胺碘酮)也应极其谨慎；

2. 对于确诊或高度怀疑的ILD，应立即开始糖皮质激素治疗。补充钙和维生素D，监测血糖，预防胃肠道出血都应该考虑在内。按严重程度分级来进行处理：

• 1级：密切监测症状、体征，进行血液学检查。一旦病情加重，参照2-4级进行治疗

• 2级：甲泼尼龙起始剂量为0.51.0 mg/kg/天或等效药物，疗程2-4周，待症状体征缓解后逐渐减量，总疗程至少6周;

• 3级：甲强的松龙1.0 ~ 2.0 mg/kg/天或同等剂量用药，疗程2 ~ 4周，症状体征恢复后逐渐减量，总疗程不少于8周;

• 4级：脉冲治疗应与甲基强的松龙一起开始，剂量500- 1000mg /天，3天后，甲强的松龙维持剂量1- 2mg / kg/天，持续24周，待症状体征改善后逐渐减少剂量，总疗程至少8-10周。

3. 经验性抗感染治疗（根据需要或根据微生物检查结果选择敏感的抗感染药物）；

4. 慢性阻塞性肺疾病推荐氧疗，静息低氧血症(动脉氧分压(PaO2) 55mmhg或血氧饱和度(SaO2) 88%)的ILD患者推荐长期氧疗，每天至少15小时；

5. 呼吸衰竭时应立即实施机械通气进行调整。

部分接受ALK-TKIs的非小细胞肺癌患者可出现窦性心动过缓。 但心动过缓患者通常是无症状的，不伴有其他事件。由于一些患者在基线时可能有心功能不全和/或高血压病史，因此在使用ALK-TKI治疗前，应当仔细评估患者的状况。如果是联合用药，则应当注意诱发患者QTc间期延长的风险。对于有QTc延长或心动过缓病史的患者，应谨慎使用ALK-TKIs，并注意监测心电图。此外，如果患者出现药物性胃肠道不良反应时，还应当注意，电解质失衡会进一步加剧QTc延长的风险。总体来说，对于无症状的心动过缓患者，一般不需要调整剂量；如果出现未危机生命的症状，则应当暂停ALK-TKIs，直至恢复至无症状或心率达到60bpm及以上，并评估患者用药情况。而如果是合并用药导致的情况，在患者恢复到无症状心动过缓或心率达到60bpm及以上时，也应当减少ALK-TKIs剂量，并频繁监测患者临床指征。另外，在危及生命的心动过缓或复发的患者中，如果未发现引起心动过缓的合并用药，则永久停用ALK-TKIs 1 。

另外一个值得关注的不良事件是神经毒性 ，通常包括认知功能的改变（如健忘或多任务处理困难）、情绪障碍（如情绪不稳定、易怒）和言语障碍（如找词困难或言语迟缓） 3 。

CNS反应可能源于系统性或针对CNS转移灶的治疗（如手术、放疗、药物等）ADR，也可能由肿瘤本身引起，同时也受到临床、心理社会、遗传因素以及认知储备的影响。对比增强磁共振成像（MRI）可识别或区分新病灶与经治CNS转移灶、既往放疗引起的脑部异常与非肿瘤相关的脑血管病理改变 3 。

患者精神状态评估方法包括患者自评量表，如抑郁量表Symptom Checklist 90（SCL-90）、Beck Depression Inventory（BDI）、简易认知量表Mini-Cog以及开放式与封闭式问卷。语言方面的评估工具通常相对复杂，建议医生注意与患者的沟通，以临床判断为宜 3 。CNS反应分级标准同样可参照NCI CTCAE。

在应对上，建议启动治疗前与患者、家属以及照护者沟通，告知若患者出现思考障碍、情绪变化、幻觉、癫痫、言语或睡眠变化等时需立即报告。治疗前和治疗期间定期通过影像学监测CNS状态（开始治疗后每6周一次直至30个月，之后每3个月一次）。3若患者有精神病史，那么需评估其既往治疗方案以及最末次用药与开始治疗的时间间隔。出现CNS反应时，应根据严重程度调整药物剂量。CNS反应影响患者日常生活，则有必要进行治疗干预，需根据药物相互作用来选择对靶向药物影响最小的精神科药物 3 。

小结：在临床实践中，对特殊AE的密切监测至关重要。这些AE可能对患者健康造成重大影响，临床医生应细致观察和记录，及时发现特殊AE的迹象，建立有效的报告和反馈机制，做好特殊AE的风险管理。

夏曙教授： 不良反应的存在对ALK-TKIs的长期治疗带来了挑战。不同ALK-TKIs的不良反应谱不同，这些不良反应的管理应贯穿于ALK阳性患者长期靶向治疗的整个治疗过程中。已有研究显示，在转移性NSCLC的新型疗法中，生活质量（QoL）的改善与无进展生存期（PFS）有明显相关性，尤其是靶向治疗 4 。一项探索了ALK阳性NSCLC患者对治疗和治疗相关决策的看法，并重点聚焦QoL的研究结果显示 5 ，患者认为疗效（n=55，93％）、QoL（n=45，76％）和不良反应（n=43，73％）是治疗决策的主要关注因素。而生活质量相关调研研究显示， 仅30%的患者认为该目标达成，仅37%的医生认为该目标达成 （图1） 6 ， 生活质量较差仍是肺癌患者面临的严峻挑战 。