研究人员发现某天然分子可以用来修复轴突。
来源 McGill Newsroom
翻译 吴媛媛
审校 陈月欣
图片：用壳梭孢菌素进行治疗后，受损轴突向损伤中心延展再生。轴突被染成绿色，正在生长的轴突顶端为生长圆锥（growth cone），被染成红色。
研究人员发现某天然分子可以用来修复轴突——一种在细胞间传导电信号的丝状突起。轴突损伤是因脊髓外伤和中风等致残的罪魁祸首。
Andrew Kaplan 是蒙特利尔神经科学研究所和麦吉尔大学医院的在读博士生，他正在寻找轴突再生的药理学方法，研究重点是14-3-3，一类具有神经保护功能的蛋白家族。该研究的通讯作者，神经学和神经外科学教授 Alyson Fournier 博士长期以来一直将这种蛋白作为研究对象。
在为课题进行调查时，他发现有研究报道过植物如何应对一类特殊的真菌感染。当植物接触到壳梭孢菌素A（fusicoccin-A）时，即某类真菌特异释放的一种小分子，植物的叶片会枯萎而根会变长。壳梭孢菌素A会通过稳定14-3-3蛋白与其他蛋白间的相互作用来影响14-3-3蛋白的活性。
“14-3-3蛋白是这两项研究中的共同点，但是在植物和动物中，其他参与的蛋白和随之产生的生物活性是不同的，”Kaplan说道。但尽管如此，壳梭孢菌素A在动物体内仍然可能起到稳定14-3-3蛋白相互作用的效果。
Kaplan 大胆推测，壳梭孢菌素A可能是利用14-3-3蛋白来修复轴突的有效途径。为了检验这一理论，他和同事们尝试用该分子培养受到机械损伤的神经元并观察了结果。
“当我第二天在显微镜里看到轴突像野草一样疯长时，我们便断定，壳梭孢菌素A确实能够促进受损神经系统中的轴突修复，”Kaplan 如是说。
除了大脑和脊髓损伤，轴突损伤也是许多其他如多发性硬化症和神经退行性疾病等病症中的重要一环。该团队的发现意味着，壳梭孢菌素A和其他类似的分子可能成为开发治疗轴突损伤药物的起点。Kaplan 认为未来的工作重心是进一步理解壳梭孢菌素A促进轴突修复的作用机制。
具体说来，一种名为 GCN1 的蛋白可能是其中的关键。该团队发现，14-3-3和 GCN1 蛋白的物理结合是壳梭孢菌素A诱导轴突生长的重要因素。在今后的研究中，科学家们可以检测GCN1蛋白在神经系统中的功能，并测试与14-3-3蛋白的结合是否能成为更加个体化的药物靶点。
“我们已经确定了一种利用一类小分子家族来促进轴突再生的新策略，，它们或许将成为未来药物开发极好的候选者，”Fournier 说道。“这是一个令人振奋的进展，毕竟人们一直以来都在努力寻找刺激轴突修复的药物靶点和治疗方法。”
他们的论文于2017年3月8号发表在 Neuron 期刊，由加拿大健康研究所资助。
原文链接：http://www.mcgill.ca/newsroom/channels/news/molecule-shown-repair-damaged-axons-266833
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论文基本信息
【题目】Small-MoleculeStabilization of 14-3-3 Protein-Protein Interactions Stimulates AxonRegeneration
【作者】Andrew Kaplan,Barbara Morquette, Antje Kroner et al.
【刊期】Neuron
【日期】Mar. 08. 2017
【DOI】http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2017.02.018
【摘要】Damaged centralnervous system (CNS) neurons have a poor ability to spontaneously regenerate,causing persistent functional deficits after injury. Therapies that stimulateaxon growth are needed to repair CNS damage. 14-3-3 adaptors are hub proteinsthat are attractive targets to manipulate cell signaling. We identify apositive role for 14-3-3s in axon growth and uncover a developmental regulationof the phosphorylation and function of 14-3-3s. We show that fusicoccin-A(FC-A), a small-molecule stabilizer of 14-3-3 protein-protein interactions,stimulates axon growth in vitro and regeneration in vivo. We show that FC-Astabilizes a complex between 14-3-3 and the stress response regulator GCN1,inducing GCN1 turnover and neurite outgrowth. These findings show that 14-3-3adaptor protein complexes are druggable targets and identify a new class ofsmall molecules that may be further optimized for the repair of CNS damage.
【链接】http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(17)30102-2
