银屑病是皮肤科的常见病和多发病，其发病率近年来持续走高[1]。该病虽不危及生命，但具有顽固性和复发性的特点，严重影响患者的身心健康[2]。因此对银屑病发病机制的研究以及开发新型治疗药物己经成为皮肤科领域的一个重要课题。
近年来，生物制剂等创新疗法虽然使得银屑病的治疗发生了根本性变革，但同时也出现了乙肝、结核等感染风险，以及停药困难、停药后复发等问题[3]。随着皮肤学领域高速发展，以磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂阿普米司特为代表的小分子靶向药物掀起国际研究热潮，引起国内外研究人员的广泛关注。
2021年8月17日，阿普米司特正式在中国获批，成为全球首款用于斑块状银屑病治疗的口服PDE4抑制剂。但对国内大多数皮肤科医生来说，由于该药获批时间短，其临床应用、联合治疗及差异化治疗方案还有待经验积累。
因此，为促进我国皮肤科领域前沿学术交流、推动小分子靶向药物的规范化应用，2022年10月10日，由中国医药教育协会主办，复星医药承办的“寰宇大师show-2022银屑病海外学者中国巡讲”成功举办，并邀请到日本皮肤科学会（JDA）主席 Akimichi Morita 教授分享阿普米司特的临床试验设计及使用经验。此外，苏州大学附属独墅湖医院张学军教授、中南大学湘雅医院陈翔教授共同担任会议主席，国内皮肤科众多知名专家也参与了线上互动讨论，分享各自观点。在复星医药国内营销平台处方药市场部总经理张斌女士致辞后，专家们围绕银屑病的规范化诊疗和口服小分子药物阿普米司特的合理使用，进行了精彩的学术讨论。
多年来，Akimichi Morita 教授对于银屑病的研究一直都颇有造诣。在本次巡讲会上，教授首先向我们简单讲解了银屑病在日本的诊疗现状，光疗在银屑病患者中的应用，以及目前阿普米司特与其他治疗方案联用的临床效果等内容。在大家更为关注的阿普米司特临床疗效问题上，教授为大家介绍了一项从2017年3月开始于日本名古屋市立大学医院皮肤科开展的，针对120例银屑病患者使用阿普米司特的真实世界研究[4]。
在这项研究中，男女患者比例为3.8:1，银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）基线为11.5±9.1，体表受累面积（BSA）基线为22.3±18.3，皮肤生活质量指数（DLQI）基线为6.9±5.2，甲银屑病患者的比例为54.9％。该研究主要终点为患者第16周时的PASI评分变化。从临床结果可以看出，这些患者在使用阿普米司特之后，症状得到了显著改善，在第16周时，达到PASI 50的患者比例为63.9%，达到PASI 75的患者比例为36.1%，达到PASI 90的患者比例为22.2%，达到PASI 100患者比例为9.7%（图1）。在根据性别分层的男女患者中，达到PASI 75的比例为36.5%与42.1%，达到PASI 50的比例分别为63.5%与73.7%（图2）。而在16周之后，有79%的患者继续沿用阿普米司特治疗，有21%的患者因胃肠道症状及手术等原因停止用药，这两组患者在年龄，PASI、DLQI都没有明显差异。此外，教授还讲到，对于达到PASI 90组的患者，其下肢红斑评分要明显低于未达到PASI 50组的患者。
图1 第16周银屑病患者PASI改善百分比
图2 第16周男性/女性患者PASI 75/50标率比较除了该项研究之外，Akimichi Morita教授还提及了之前他与团队所进行的另一项比较阿普米司特联用光疗与单用光疗在中重度银屑病患者中的疗效研究，结果显示，阿普米司特联用光疗治疗组的PASI评分在第8周获得了更高的改善率[5]。
巡讲会上，Akimichi Morita教授分享的内容让大家获益匪浅。在全球，阿普米司特片已在50多个国家获批上市，由于日本和中国同属亚洲人群，遗传背景相似，且目前中国暂时还缺乏关于阿普米司特的真实临床数据，因此本次巡讲会上分享的这项日本真实世界研究，对于今后阿普米司特在中国银屑病治疗领域的应用具有重要的借鉴意义。
作为本次巡讲会的主席，张学军教授首先肯定了阿普米司特的应用价值，“阿普米司特目前已开始应用于临床，未来也有很大的可能进入医保。目前临床上仍有很多的银屑病患者，在使用生物制剂时存在一定的局限性，或者因相关不良反应而拒绝采用注射疗法。阿普米司特的问世，填补了这一部分临床空白。此外，该类小分子口服靶向药物在治疗特殊部位银屑病患者上确有独到之处。”
来自中日友好医院的崔勇教授也同样发表了自己的看法，“即使在拥有生物制剂的今天，银屑病患者仍有许多未被满足的临床需求。阿普米司特以其独特的作用机制，能够作用于中重度银屑病患者，而Akimichi Morita教授分享的该项真实世界研究又再一次全面反映了阿普米司特在银屑病治疗体系中的地位。在我看来，该药物在中国有几个很好的应用场景，第一它是口服药物，使用便捷，可以有效避免患者因注射生物制剂而引起的皮损症状。第二，从Akimichi Morita教授分享的这120个病例中，我们可以看到在服用该药物时无需像生物制剂一样进行乙肝、结核等疾病的筛查。”但同时教授也提到，“该药物在中国才刚开始应用，不久前才由张学军教授开出第一张处方。因此，该类口服小分子药物在临床的广泛使用还有很大的提升空间。但对于那些不太适用于生物制剂治疗的患者而言，阿普米司特无疑是一个全新选择。”
此外，吉林大学第二医院李福秋教授、西安交通大学第二附属医院耿松梅教授、空军总医院李强教授，大连第一医科大学宋智琦教授，清华长庚医院赵邑教授也都对阿普米司特的疗效、安全性及便捷性提出了自己的见解。同时，教授们均表示，该药物在临床的应用前景可期，给银屑病治疗带来了无限的可能性。
在本次巡讲会上，阿普米司特虽然获得众多专家的一致认可，但对于该药物在临床上存在的问题，仍旧需要寻求答案。由此，各位专家针对阿普米司特的应用场景、年龄限制、药物联用等难点，纷纷表示自己的困惑。Akimichi Morita教授也都一一做出了相关解答。
中日友好医院崔勇教授首先提到，对于Akimichi Morita教授分享的120例银屑病患者研究，他们在用药之前是否进行过相关筛查，在这些人群中是否存在肿瘤患者，以及阿普米司特在日本的价格如何。
Akimichi Morita教授表示，“2017年之前，阿普米司特与生物制剂一样，在使用之前需要进行类似X光片等相关筛查，但在这之后已被取消。对于该项研究中被纳入银屑病患者来说，还是需要根据其年龄，病情，定期做血液分析，但检查并不密集。另外，罹患肿瘤的患者也同样能够使用阿普米司特治疗。在我看来，该药物是非常安全的。在价格问题上，目前在日本阿普米司特的价格低于生物制剂，这也是目前有很多日本患者开始应用阿普米司特的原因。”
吉林大学第二医院李福秋教授谈到，目前针对银屑病患者，如果能进行早期干预，肯定能有效改善疾病预后。因此，对于那些症状较轻，且经济负担较小的患者，可以推荐使用生物制剂等创新药物，以避免症状进一步恶化。同样，对于该项研究，李教授询问了这些患者使用阿普米司特的最长时间，以及此药物目前是否存在年龄限制，是否能在儿童当中使用。Akimichi Morita教授表示，对于银屑病患者来说，如果在使用阿普米司特之后出现很好的应答，就可以把剂量从两片减到一片，如果之后患者PASI75提升到PASI90，就可以完全停药。当然，如果患者又出现新的病灶，就又可以开始应用该药物进行治疗，剂量也可以灵活控制。目前对于日本那些使用外用药物没有得到很好的应答或者治疗失败的患者，就可以开始考虑使用阿普米司特。就年龄的问题来说，目前儿童银屑病患者也可以使用阿普米司特，在日本年龄限制在14岁以上，12岁以下未达到用药标准。此外，在2022年欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会上，阿普米司特3期SPROUT研究结果提示，阿普米司特可有效改善 6-17 岁中重度斑块状银屑病儿童患者的病情，且并未发现新的安全问题[5]。
另外，大连第一医科大学宋智琦教授基于Akimichi Morita教授此前提出的阿普米司特联合光疗的治疗方案，从另外一个角度谈到阿普米司特是否可以与甲氨蝶呤、环孢素等相关药物联用。Akimichi Morita教授肯定了该想法，他认为，针对银屑病关节炎的治疗，可以采用阿普米司特联用甲氨蝶呤的药物方案。对于掌趾银屑病患者来说，也可以应用小剂量阿普米司特联用甲氨蝶呤等药物进行治疗。
由于目前针对银屑病治疗的小分子药物的研发正如火如荼地开展，除了PDE4抑制剂外，还有JAK抑制剂等药物。因此，对于这两类药物，空军总医院李强教授询问了Akimichi Morita教授更看好哪类。Akimichi Morita教授表示，目前在日本，JAK抑制剂主要用于治疗银屑病关节炎，但也存在相关不良反应，不过这取决于药物的种类及血清磷酸肌酸激酶（CPK）的增加。此外，目前已有一列报告，指明患者在使用TYK2抑制剂后罹患淋巴瘤。而阿普米司特相对来说，安全性更高，不需要进行筛查，Akimichi Morita教授个人则是比较倾向于JAK抑制剂治疗银屑病关节炎，PDE4抑制剂治疗银屑病。
巡讲会接近尾声，Akimichi Morita 教授总结表示，“目前已有多种新兴药物进入银屑病治疗领域，对于未来如何根据患者的症状、经济情况，更加合理地选择药物，仍有很长的道路要走。此外，目前临床上出现生物制剂继发失效的银屑病患者，可以应用阿普米司特进行补充治疗。期待中日两国未来在皮肤学领域的交流和沟通。”与此同时，会议主席张学军教授与陈翔教授也都进行了发言，他们一致认可阿普米司特在中国的临床应用有很好的发展前景，希望未来能够积累越来越多关于银屑病治疗的相关经验。
[1] Parisi R, Iskandar I Y K, Kontopantelis E, et al. National, regional, and worldwide epidemiology of psoriasis: systematic analysis and modelling study[J]. Bmj, 2020, 369.
[2] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(10):667-710.
[3] 宋群先,李建伟.生物制剂时代中西医结合治疗银屑病的思路与探讨[J].中医研究,2022,35(06):12-17.
[4] 120 psoriasis patients administered Apremilast at Dermatology Department of Nagoya City University from March 2017
[5]Morita A, Yamaguchi Y, Tateishi C, et al. Efficacy and safety of apremilast and phototherapy versus phototherapy only in psoriasis vulgaris[J]. The Journal of Dermatology, 2022.
[6]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03701763
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