漂洋过海的欧洲抗凝“真经”：高龄患者抗凝选择中的风险和制衡
在非瓣膜性房颤患者的卒中预防药物选择上，新型口服抗凝药（NOACs）的领先地位已经在广大心内科医生中达成共识，并已经在欧洲和国内房颤指南中得到显
现。
如今，全球范围内房颤负担日益严峻，如何更规范且更好地使用NOACs药物不仅是国内外心内科医生，也成为神经内科，老年科等相关科室领域医生关注的重点话题。
借2023年欧洲心脏病学会年会（ESC2023）甫刚落幕的余温，本次“心启航”海外专家巡讲在9月中旬如期举办，并邀请到瑞士的Jan Steffel教授启程来华，在北京、上海和南京呈现了3场精彩纷呈的学术盛宴。
以下是本次活动上海站的现场报道。
Jan Steffel
Jan Steffel，医学博士，FESC FEHRA FHRS，现任瑞士苏黎世大学心脏病学教授、瑞士苏黎世赫斯兰登心脏诊所侵入性电生理学和心脏设备高级顾问。拥有内科和心脏病学的医师资格，并持有欧洲心率协会（EHRA）以及国际心律协会考试委员会（IBHRE）的有创电生理学和心脏设备认证。
Jan Steffel 博士参与了全球多个继续医学教育项目。他的主要研究方向是预防心房颤动中风的抗凝治疗以及消融和心脏设备治疗的新技术。Jan Steffel 博士是 2018 年和 2021 年《EHRA Practical Guide on the use of NOACs》的第一作者，也是欧洲心脏病学会国际事务委员会的联合主席。
Jan Steffel教授：高龄人群的高卒中高出血风险 三“高”抗凝看循证支撑
Jan Steffel教授在会议上对于在高龄患者中使用NOACs的注意事项提出了他的见解。“高龄人群是全球尤其是东亚地区需要重点关注的人群，因为卒中和出血风险都很高。我们从ENGAGE-AF TIMI 48研究的结论分析中可以看到，艾多沙班在高龄人群（≥75岁）中的获益相较非高龄人群是更加显著的（图1），并且这个结论还是基于该研究纳入了超过17.0%的80岁以上患者的前提下，这使得这个结论更加具备说服力。”
图1 艾多沙班 60/30mg与华法林的主要临床净疗效对比
“从结合所有III期随机对照试验（RCT）结果的Meta分析来看，所有的NOACs在和华法林做对比时，无论是在75岁年龄段上下都获得一致的疗效结局（p值无显著性差异），但在安全性角度上，只有艾多沙班和阿哌沙班在高龄患者组（年龄≥75岁）上呈现出优势（p值＜0.0001）。（图2）”
图2 Meta分析：高龄房颤患者中的NOACs应用结论比较
“艾多沙班在基于高龄人群中的证据在日本开展的ELDERCARE-AF研究中得到了进一步丰富，该研究也是首个在高龄人群（≥80岁且不适合进行常规抗凝）中开展的NOACs的临床研究，纳入了既往RCT中很多因安全性担忧而不被纳入的高危患者。在本研究中，艾多沙班15mg剂量组别相较安慰剂组呈现出显著的疗效优势，卒中或全身性栓塞风险降低了约66%, 并且大出血的发生率不显著高于安慰剂。（图3） ”Jan Steffel教授在会议结尾时补充道，“对于高龄患者来说，相对于更高的卒中风险和出血风险，更加被忽视的抗凝需求也是很大的隐患，一定要基于患者个体情况选择NOACs进行卒中预防，不仅在说明书有剂量选择的相关明确描述（on-label），更要有相关的确切循证证据。”
图3 ELDERCARE-AF研究疗效和安全性结果
上海市第十医院的刘班教授在会议上提问道：“对于高龄患者人群的抗凝，这部分人群随着年龄的递增，肾功能的减退也是伴随发生的。15mg剂量组在ELDERCARE-AF研究里的证据给予了我们在高龄患者合并严重肾功能不全患者（比如慢性肾病IV期，肾小球滤过率介于15-30ml/min）中使用艾多沙班的信心，你觉得这足够在未来改变相关指南共识吗？”
Jan Steffel教授解释道，“我们需要证明所有市面上可选的抗凝药物都可以在CKD IV期这类严重肾功能不全患者中相较安慰剂组都有优势才可以，但是目前并没有足够充分的临床证据来支持我们在高龄合并严重肾功能不全患者中优先使用NOACs。”
Jan Steffel教授在会上还回应了中山医院林佳雄教授关于NOACs之间比较和选择的问题，“诚然现在是没有NOACs之间头对头比较的注册研究，但是正因为没有头对头研究，我们才更需要利用好我们现有的临床证据来帮助我们更好地利用循证来协助我们的诊疗实践。”
此后会议的主席上海市第一医院的刘少稳教授则提问了关于高龄患者同时使用抗凝药物和抗血小板药物的用法的问题，Jan Steffel教授点评道：“从ELDERCARE-AF研究的入组患者情况可以看出，合并抗血小板药物的使用可能会影响艾多沙班15mg剂量组的安全性结局。这也提醒我们要谨慎评估是否需要在高龄患者中叠加使用这两类药物，因为根据实践，基于抗凝药物（即便是低剂量）的抗血小板用法都会急剧升高出血风险。”
上海市新华医院的孙健教授则继续进行了关于特殊人群抗凝的专题分享。“房颤的威胁存在于全人类范围中，在中国就有逾1200万的房颤患者。对不同特征的房颤患者采取不同的抗凝策略是贯彻个体化抗凝的基本需求。”
孙健教授随即介绍了近年来和个体化抗凝相关的最新循证更新，并对部分内容进行了重点介绍，“从高龄人群这个重点特殊群体的数据来看，ENGAGE AF-TIMI 48 高龄亚组的结论显示，在≥80岁患者中艾多沙班30 mg剂量组降低卒中或体循环风险与华法林相当，且与华法林相比显著降低大出血、净临床事件与全因死亡风险。（图4）”。
图4 ENGAGE AF-TIMI 48 高龄亚组分析
“同时，从LEDIOS真实世界注册研究的结果显示符合减量标准的30mg艾多沙班剂量的使用患者在低体重与肾功能不全的患者中的治疗获益与总体人群相当（图5）。这些证据充分证明了艾多沙班在伴有高出血或卒中风险的特殊人群中的应用前景和证据优势。”
图5 LEDIOS注册真实世界研究：根据减少剂量标准得出的事件发生率
上海场活动在热烈的掌声中落下帷幕，标志着本轮“心启航”中外学术交流活动也告一段落。
在本场会议上刘少稳教授、孙健教授、刘班教授和林佳雄教授充分展示了他们关于房颤卒中预防领域的看法和观念，并和Jan Steffel教授进行了积极且高效的交流。
尤其是，对于NOACs在高龄人群在内的特殊人群中使用的热点话题，与会中外专家达成共识，那就是基于确切循证证据进行NOACs种类和剂量选择仍是房颤卒中预防领域的核心诊疗策略，客观上也并不存在一款“适配所有人的NOACs”。
这也决定了针对不同特征人群选择不同的NOACs和剂量仍是未来的重点实践方向，在国内房颤患者中践行个体化抗凝任重而道
远。
[1]Caldeira, Daniel et al. “Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis.” Archives of gerontology and geriatrics vol. 81 (2019): 209-214. doi:10.1016/j.archger.2018.12.013
[2]Kim JY, Choi EK, Lim HE, Oh YS, Cho Y, On YK. Outcomes of On-Label Reduced-Dose Edoxaban in Patients With Atrial Fibrillation: The LEDIOS Registry. J Korean Med Sci. 2022 Dec 12;37(48):e335. doi: 10.3346/jkms.2022.37.e335. PMID: 36513051; PMCID: PMC9745682.
Kim, Ju Youn et al. “Outcomes of On-Label Reduced-Dose Edoxaban in Patients With Atrial Fibrillation: The LEDIOS Registry.” Journal of Korean medical science vol. 37,48 e335. 12 Dec. 2022, doi:10.3346/jkms.2022.37.e335
[3]Okumura, Ken et al. “Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation.” The New England journal of medicine vol. 383,18 (2020): 1735-1745. doi:10.1056/NEJMoa2012883
审批编号：DSCN-20231010-00011
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