作者：麦子
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200年前，帕金森病（PD）第一次被英国医生James Parkinson正式描述，在他的论文中还将其称为“震颤麻痹”（An Essay on the Shaking Palsy，1817），后来又过了半个世纪，才被Jean-Martin Charcot医生命名为帕金森病。
200年的研究历程，使我们对这一常见神经退行性病变的认识有了很大的进步，从临床表现到生理病理到遗传因素，都有了很丰富的研究。但其机制仍未完全阐明，也无系统的早期诊断及治疗方式，提示着我们还有很多未知空间亟需探索。
为此，Nature推出了帕金森病200周年特辑，收集了近期发表的PD基础与临床研究综述，以便大家温故知新！回复170628可下载文献包，一月有效。
既然是200周年纪念特辑，那就先来个编年历史回顾吧~
帕金森研究的编年史
本文整理了自帕金森病首次被描述以来，各个关键的研究突破，包括早期学者们从解剖学到病理学的认识演变，多巴胺治疗的优劣，到后来线粒体缺陷的发现，遗传因素与环境因素的纠结之争，到近十几年新提出却未能明确的神经炎症机制、α-突触核蛋白聚集等。
最后作者认为，影响PD发病的因素是多方面的，可能是环境、遗传、细胞、分子等多方面因素相互作用的结果，甚至应该考虑中枢神经系统以外的因素。对本病有一个综合的认识，将更有利于新的防治手段的研发。
原文标题：The two-century journey of Parkinson disease research
影响因素和发病机制的各种学说琳琅满目，而目前已了解的病生理特征又无法完全解释临床症状，使得PD的轮廓更加扑朔迷离。
帕金森病临床症状随病程演变
本文作者着眼于临床，全面总结了已发表研究中帕金森病的流行病学特征、病生理机制、诊断筛查及预防、管理，并提出在治疗、管理方面除了运动症状外，更要关注患者的生活质量，如认识功能、精神状态等非运动症状。
最后作者提炼了几个有潜力的研究方向，包括具有预测作用的风险因素和生物标志物，以便早期发现和干预；试验性疗法，包括基因疗法、细胞移植技术，还有新的干预作用靶点。此外，针对某个作用靶点的临床试验也并不一定要以运动症状作为纳入条件，若能在前驱期或潜伏期招募患者进行试验，说不定会更有成效。
原文标题：Parkinson Disease
这篇倒像是继承上一篇而来，着重探讨了帕金森病的非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、抑郁、便秘等，它们通常在足以诊断PD的运动症状出现前好几年就悄悄来袭，因此有潜力成为早期识别PD的标志物。
帕金森的非运动症状
本文总结了目前研究中报道的非运动症状，讨论了它们的临床意义，以及相关的神经解剖学、神经药理学机制。非运动症状除了可以作为PD的早期识别标志物以外，积极开发缓解这些症状的疗法，与现有的多巴胺替代疗法互补，对改善患者生活质量也很有帮助。
原文标题：Non-motor features of Parkinson disease
提出早期识别的目的主要是为了便于开展早期神经保护措施的研究，那么早期标志物除了症状之外，还可以从细胞、分子、基因等等各个层面下手。本文总结了目前临床发病前各期（风险期、临床前期、前驱期）中，已明确的和较有潜力的标志物，着重讨论前驱期的研究，并探讨了这些标志物的综合运用及诊断效力。
临床发病之前各期的生物标志物
作者认为目前的生物标志物研究虽然仍然有待深入，但也即将具备以此为基础展开神经保护研究的条件，从而延缓疾病进程，甚至阻止临床发病。
原文标题：Advances in markers of prodromal Parkinson disease
轻度认知功能损伤（MCI）渐进变成帕金森病痴呆（PDD），是PD中比较常见又麻烦的一个病变，严重影响患者的生活质量。其成因也比较复杂，本文先总结了临床研究中对认知损伤的表现和进展特征的认识，继而回顾了机制研究的现有成果。
帕金森病痴呆的风险因素
PDD的机制除了经典的黑质纹状体α-突触核蛋白错误折叠和多巴胺能神经元丢失，近来还发现了其他的潜在机制，如神经炎症、线粒体损伤、遗传与表观遗传学改变、神经网络破坏等等，都为生物标志物及患者管理方法的研究提供了线索。
此外尽管胆碱酯酶抑制剂治疗PDD有一定效果，但10年来没有更好的办法治疗或预防MCI及PDD，这是将来很有价值的研究方向。
原文标题：Cognitive decline in Parkinson disease
PD中的精神表现（错觉、幻觉、妄想等）不是各自独立的症状，而是有一定的谱系，且随PD病程呈连续性进展，也对PDD有预测意义。本文回顾了10年来关于PD精神症状研究的成果，包括临床表现和流行病学特征，机制和风险因素，以及各种影像学改变。
文献报道中PD伴精神症状患者的皮质萎缩区
不同的精神表现也有着各自的病生理机制，但各种症状之间的神经病理联系还有待进一步探索。此外，未来的研究还有可能着眼于开发更好的PD精神症状的识别和评估方法，以及它们与PD各分期的关系，探讨它作为临床生物标志物，预测PD结局的可能性。当然，新型疗法的开发是永恒的主题。
原文标题：The psychosis spectrum in Parkinson disease
基于动物和细胞模型的研究普遍认为，路易体病变（LP）在帕金森病早期便出现，并通过突触连接向其他脑区蔓延。但近年的连接组图谱（connectome-mapping）研究提示，帕金森病中LP的模式可能并非如此，而是有细胞或脑区自主机制进行门控，有些神经元对LP是相对更为敏感的。而且，LP和神经元死亡的联系其实也比较弱。
仅看突触连接网络能预测LP的蔓延趋势吗？
本文总结了对LP蔓延模式支持和反对两方面的研究证据，以及细胞自主因子调控α-突触核蛋白病变与神经元死亡的研究。
最后作者提出了几个值得深入研究的问题，如LP在人脑中的蔓延还没得到证实；LP、神经元功能障碍及死亡、临床症状之间的联系也未明确；需要建立新的、能更好反映LP及神经元丢失过程的细胞和动物模型；还要深入研究易损与非易损神经元的分子及生理表型，以期转化为减轻神经元易损性的策略。
原文标题：Selective neuronal vulnerability in Parkinson disease
PD机制复杂是目前对本病的共识。若在诊断上将本病看成单一整体，对于对症治疗的确有所帮助，但对神经保护却没什么作用。作者呼吁研究者们应该关注患者症状和病理特征的个体差异。
PD精准诊断的网络框架
作者构建了一个PD病生理网络框架，讨论了精准诊断的方式，从临床表现、病理特征、基因-分子三个层面对患者进行分层。而开发干预措施的临床研究，也需要对受试者进行细致分层，才有可能研制出更有针对性的疗法。
原文标题：Precision medicine for disease modification in Parkinson disease
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