静注人免疫球蛋白（pH4）

在治疗自身免疫疾病和炎症

所引发皮肤病的应用

关键词：静注人免疫球蛋白（pH4）；自身免疫疾病；炎症；皮肤疾病

静注人免疫球蛋白（pH4）是从健康人血浆中提取，含有多种人体所需要的自然抗体，一直以来被用于治疗传染性疾病和免疫缺陷疾病。近些年发现 IVIG 能够治疗的临床疾病种类越来越多，包括自身免疫和炎症疾病及其所 引起的多种皮肤科相关疾病。IVIG 由多种蛋白组成，包括 IgG、IgM、IgA、IgE 抗体及少量的白蛋白，还包括氯化钠、麦芽糖等物质。目前市场有冻干和液体两种剂型。IVIG 治疗自身免疫疾病的机制比较复杂。研究表明，在自身免疫疾病患者体内产生了过多自身抗体，IVIG 作为免疫调节剂，通过与机体内的抗体相互作用，阻止它们与自身抗原反应使其恢复平衡。本文现就近年来 IVIG 在自身免疫或炎症疾病引发的皮肤病的应用方面作一综述。

药物尤其是抗癫痫药最常见的不良反应表现为从轻度斑丘疹到超敏反应综合征（hyper sensitivity syndrome，HSS）、Steven-Johnson 综合征（Steven-John-son syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松懈症（toxic epidermal necrolysis，TEN）等致死性皮肤不良反应。组织病理学研究表明，SJS/TEN 患者的角质化细胞大量凋亡坏死导致大片表皮脱落，被认为是特异质的超敏反应，可能与药代动力学异常、潜伏感染病毒的激活和免疫反应有关。

研究表明，给TEN患者注射 IVIG 能够显著增加其血清、组织液和表皮中 IgG浓度，而在表皮中IgA 和 IgM 并没有变化，这表明IgG能够直接作用在病灶部位。由于SJS和TEN 的发病临床影响不同，对糖皮质激素和 IVIG 治疗的反应不同，因此用IVIG对SJS和TEN 的治疗效果并不一致。 大量的临床试验表明，用超过 2g/kg 治疗剂量的 IVIG 治疗 TEN 3 ~ 4 d，会呈现出良好的治疗效果，而低于2g/kg 的剂量，则治疗效果不明显。 相反，低剂量的 IVIG（0.4g/kg）连续治疗5d，87.5％ SJS 患者的病情会有明显的改善。有研究表明，类固醇激素配合 IVIG 的治疗方式可治疗重症 SJS 和 TEN 患者。

天疱疮是一种慢性、复发性的表皮内棘刺松懈自身免疫性大疱皮肤病。患者体内存在针对 Ca2+ 依赖的细胞间黏连分子——钙黏蛋白的抗体。在寻常型天疱疮中，自身抗体直接攻击桥粒芯糖蛋白-3 和桥粒芯糖蛋白-1。在落叶性天疱疮中，自身抗体仅攻击桥粒芯糖蛋白-1。自身免疫性大疱病需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，该两类药物不良反应均较大，长期使用会给患者带来其他的疾病， 因此使用静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗大疱性皮肤病是许多学者的选择。

研究表明， 静注人免疫球蛋白（pH4） 通过调控机体独特型网络免疫系统增加天疱疮抗体的分解，从而降低血清中自身抗体的浓度。另一项体内体外试验表明， 静注人免疫球蛋白（pH4） 可抑制自身抗体与桥粒芯糖蛋白-3 的结合，从而降低该蛋白被自身抗体降解。 BYSTRYN 等和 BAUM等分别对 6 例和 12 例寻常型天疱疮患者给予 静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗（总量 2g/kg，3~5d 为 1 疗程），能够有效、迅速地控制和改善病情。 在对落叶性天疱疮患者治疗中， 静注人免疫球蛋白（pH4） 也有明显的治疗效果，停药后病情较长时间内不再复发，显示出良好的稳定性。

2. 1 大疱性类天疱疮

大疱性类天疱疮是易发于老年人的大疱性皮肤病。临床上以躯干、四肢出现张力性大疱为特点。目前认为BP是一种自身免疫性疾病。取有活动性皮损患者的末梢血作间接免疫荧光检查，结果显示，血循环中有大量的抗 BPAG1 或 BPAG2 的 IgG 抗体。 有临床研究表明，对BP患者注射 2g/kg 剂量的 IVIG，连续治疗 3 个月，病情可获得明显改善。

2. 2 妊娠性类天疱疮

妊娠性类天疱疮是发于女性在怀孕期间自身抗体攻击羊膜 BP 抗原所导致的大疱性皮肤病。 研究表明，产前和产后3个月内，每2到3周采用 2g/kg 剂量的 静注人免疫球蛋白（pH4） 能够显著抑制 PG 的发展。

2. 3 瘢痕性类天疱疮

瘢痕性类天疱疮为自身免疫疾病，由抗结膜基底膜抗体与抗原结合导致的炎症。见于结膜慢性、双侧性、进行性瘢痕形成和皱缩伴角膜混浊，是一种较少见的慢性黏膜组织水疱大疱性疾患。 研究表明，给该病患者注射 2g/kg 的 静注人免疫球蛋白（pH4） ，注射 2 到 3 周后病情被显著抑制。

2. 4 获得性大疱性表皮松懈症

获得性大疱性表皮松懈症是一种慢性表皮下大疱性皮肤病，该病的发生与自身免疫因素有关。抗Ⅶ型胶原的免疫反应抗体是抗位于锚原纤维的Ⅶ型胶原蛋白，其可与Ⅶ型胶原的 a链结合，导致锚原纤维数量减少。该病治疗较困难，大剂量的皮质类固醇激素和免疫抑制剂硫唑嘌呤、氨苯砜及环磷酰胺对经典的机械性大疱型几乎无效。 诸多临床实验证明，采用 静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗能够有效抑制和改善病情。

2. 5 线状 IgA 大疱性皮肤病

线状 IgA 大疱性皮肤病又名儿童慢性大疱病，是一种罕见疾病。由于其具有基底膜线状 IgA 沉积，多不伴发谷胶敏感性肠病，HLA-B8 阳性仅为 30%，与大疱性类大疱疮和疱疹样皮炎完全不同，是一种发生于儿童和成年人的慢性获得性表皮下水疱病。 研究表明， 静注人免疫球蛋白（pH4） 对该病有较好的改善和治疗作用。

▲ 大疱性类天疱疮是易发于老年人的大疱性皮肤病

3. 1 皮肌炎

皮肌炎是一种补体依赖性微血管病，为自身免疫性疾病，伴 C3 激活和膜攻击复合物在毛细血管沉积。通常治疗皮肌炎选择的是类固醇类药物或类固醇联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢菌素），但会产生较大的副作用。 研究表明， 静注人免疫球蛋白（pH4） 可抑制活化的 T 细胞从毛细血管向肌肉纤维迁移 。 DALAKAS 等对 8 例患者予 IVIG 2g/kg 治疗，1次/月，连续治疗 5 个月，结果显示，患者的肌力均明显增强，皮疹较前消退明显。其他的临床治疗方法包括给予 IVIG 0.1g/（kg·d），1 周 5d，连续治疗2 周，或 0.4g/（kg·d），连续治疗 5d ，连续观察 3 至 4 个月，80％患者病情均得到明显的改善。

通过类固醇激素联合 静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗也显示出良好的治疗效果，可明显改善各种自身免疫性炎症所导致的多发性皮肌炎，包括青少年型皮肌炎或坏死性肌病。 IVIG 还可以治疗皮肌炎相关并发症，如溃疡性皮肤病变和皮肤钙质沉着症。研究表明，亚急性皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮患者，在长期使用类固醇激素治疗后会产生抗药性，此时采用 静注人免疫球蛋白（pH4） 1g/（kg·d）连续治疗 4 周，病情得到显著改善，且不会产生抗药性。

3. 2 系统性硬化症

系统性硬化症也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗 Scl-70 等自身抗体。采用 静注人免疫球蛋白（pH4） 2g/kg，每个月5d治疗，连续治疗6个月，发现 SSc 显著得到改善，证明 IVIG 可作为治疗 SSc 的有效药物。 还有研究表明， 静注人免疫球蛋白（pH4） 对混合性结缔组织病也有很好的治疗作用。

4. 1 遗传过敏性皮炎

遗传过敏性皮炎又称特应性皮炎，特征为患者或其家族中可见明显的“特应性”特点： ①容易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向；②对异种蛋白过敏；③血清中 IgE 高；④血液嗜酸性粒细胞增多。临床分3期：婴儿期呈急性或亚急性湿疹状；儿童期及青年期为亚急性或慢性湿疹状。 临床研究表明，给患病儿童注射 IVIG 2g/kg，能够显著抑制特应性皮炎的发生发展，但对成年人效果不明显。

4. 2 慢性荨麻疹

慢性荨麻疹是指由各种因素致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿，病程超过 6 周者称为慢性荨麻疹。病因常不确定。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块。发作从每日数次到数日 1 次不等。 对慢性荨麻疹患者注射 2g/kg 的 静注人免疫球蛋白（pH4） ，治疗 5 d以上，病情大部分痊愈或明显好转。

▲ 静注人免疫球蛋白（pH4）可治疗过敏性疾病

5. 1 特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜是一种器官特异性自身免疫性出血疾病。该病由机体产生抗血小板自身抗体导致单核巨噬系统破坏血小板过多造成血小板减少，一般起病隐袭，表现为散在的皮肤出血点及其他较轻的出血症状，如鼻衄、牙龈出血等。紫癜及淤斑可出现在任何部位的皮肤或黏膜，但常见于下肢及上肢远端。目前治疗方案取决于患者的年龄、病情严重度及患者的经济实力。 儿童ITP 治疗为连续 1~2d 注射 IVIG 0. 8~1g/kg。 有临床研究表明，更低剂量的 静注人免疫球蛋白（pH4） （0. 1~0. 2 g/kg）也能有很好的治疗效果。若成人ITP 患者出现白细胞减少症或血清抗血小板黏附受体抗体显著升高，则用 静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗效果不佳。

5. 2 川崎病

川崎病是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合征。KD的最大危害是损害冠状动脉，是小儿冠状动脉病变的主要原因，也是成年后发生冠心病的潜在危险因素。临床常以高热（39 ℃以上）为最初表现，发热数日后掌跖面红肿且痛，躯干部出现大小不一的斑丘疹，形态无特殊，面部四肢亦有，不痒，无疱疹或结痂。NEWBURGER 等 对549 名小儿 KD 患者采用 2g/kg 的 静注人免疫球蛋白（pH4）