运动可减轻血流再循环并激活代谢转能器 SCD1 以催化血管保护性代谢物

Naturethink · 公众号 · · 2025-02-19 08:30

正文

请到「今天看啥」查看全文

点击蓝字·关注我们

作为对周期性心脏收缩的响应，血流在动脉循环中是脉动性的，脉动剪切应力（PSS）是单向的，并且与血流方向对齐。 PSS 促进血管保护性介质 ，包括内皮一氧化氮合酶（eNOS）和超氧化物歧化酶（SOD），以减弱促炎细胞因子、粘附分子和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶系统。相比之下，扰动的血流，包括振荡剪切应力（OSS），在主动脉弓和动脉分叉处发展。OSS 是双向的，并且与血流方向错位，激活 NADPH 氧化酶以促进活性氧（ROS）。 OSS 还诱导核因子κB（NF-κB）增加炎性细胞因子和血管细胞粘附分子1（VCAM1） 。

体育锻炼可增加循环系统中的血流，并调节分子转导以改善代谢紊乱。 在运动过程中，心肌收缩力和心率（HR）的增加会促进 PSS 改善内皮可塑性，减轻动脉粥样硬化形成，并延缓认知衰老和神经退化 。然而，特定运动激活的代谢传感器在易紊乱血管系统中减轻氧化和炎症的研究仍在进行中。

硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是位于线粒体相关内质网（ER）膜（MAMs）中的关键酶 ，它催化饱和脂肪酸（SFAs）转化为 omega 9-单不饱和脂肪酸（MUFAs）。 SCD1 的主要代谢物是油酸（OA）和棕榈油酸（PA）， 它们分别由硬脂酸和棕榈酸去饱和形成。据报道，虽然层流（稳态和非脉动流）上调培养的人脐静脉内皮细胞中 PPARγ 依赖性 SCD1 表达，但最近， 美国加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院心脏病学系、生物工程系 研究团队试图证明自主转轮跑步运动增强的 PSS 可减轻主动脉弓较小曲率中的血流再循环，并激活内皮 SCD1 以催化保护性代谢物。

为此，该团队在动脉粥样硬化小鼠模型（Ldlr-/-Scd1EC-/-）中使内皮特异性缺失 SCD1 ，并接受高脂饮食（HFD）和自主轮式运动，对主动脉弓较小曲率的血流再循环进行了计算机模拟，并分析了 SCD1 介导的基因簇和抗炎代谢物的转录组学谱。研究表明，运动会增加时间-平均剪切应力（τave）并降低较小曲率处的振荡剪切指数（OSIave），且 PSS 激活 SCD1 作为代谢组学传感器，以催化血管保护代谢物进行抗炎反应。研究成果发表在 Science Advances 期刊题为“ Exercise mitigates flow recirculation and activates metabolic transducer SCD1 to catalyze vascular protective metabolites ”。

将人主动脉内皮细胞（HAECs）暴露于动态流动系统中，非靶向代谢组学分析表明， PSS（50 dyne cm2，1 Hz）使 SCD1 催化的代谢物 OA 增加 2 倍，OSS（0.1 ± 4 dyne cm2，1 Hz）使其增加 1.3 倍。 代谢物热图和主成分分析（PCA）均显示 PSS 和 OSS 介导的代谢物与基础水平分离。如前所述，PSS 进一步增加了糖酵解代谢物的产生。 这些结果表明，PSS 激活内皮 SCD1 以催化脂质代谢物，这促使研究人员探索 PSS 是否会增加接受自主转轮运动的小鼠的内皮 SCD1 和随后的血管保护。

CFD 模型显示，在主动脉弓较小曲率处具有较低的时间-平均壁剪切应力（TAWSS）和流动再循环。为了计算运动介导的 PSS 与 OSS，纳入了 HR 和血流的变化。计算机分析表明，运动增强的 PSS 在较小曲率和较大曲率中均增加了 TAWSS，并在较小曲率中减轻了流动再循环，而 OSIave 略有减少。这支持运动可调节 TAWSS 和 OSIave，以减轻易血流紊乱的主动脉弓小曲率中的血流再循环。

为了证明运动介导的代谢物，在自主轮式跑步 24 小时之前和之后立即对雄性野生型 C57BL/6J 小鼠进行了非靶向代谢组学分析，发现 运动后血浆 OA 显著增加，PA 有增加趋势。 PCA 显示，运动前后脂质代谢物有明显的分离。2 周后，主动脉内皮的面部免疫染色显示， SCD1 在主动脉弓的小曲率和降主动脉中的表达增加 （图1 B、C）。SCD1 染色在亚细胞核周区突出，但在 SCD1内皮特异性缺失小鼠（Scd1EC-/-）中不存在。与 Scd1 特异性探针的原位杂交（RNAscope）证实了， 运动后野生型小鼠主动脉弓和降主动脉中内皮 SCD1 表达增加 （图1 E）。 这些数据表明，运动增强的 PSS 与激活内皮 SCD1 表达有关。

图1 运动会激活内皮 SCD1。

接下来，为了证明 SCD1 介导的代谢物对血管内皮保护的作用，评估了致动脉粥样硬化炎症标志物。 OA 处理降低了脂多糖（LPS）诱导的 HAECs 中 Vcam1、Icam1、Mcp1、Esel（E-选择素）和 Cxcl8 趋化因子 mRNA 的表达 （图2 A）。OA 还降低了 ER 应激相关的转录因子，即 Atf3、Atf4 和 Atf6 mRNA 表达。

然后，通过基于腺病毒的重组系统过表达内皮细胞 SCD1，以证明 Cxcl8 及其受体 Cxcr1 和嗅觉受体2（Or6a2）mRNA 表达的降低（图2 B）。脂质组学分析显示， SCD1 过表达后，细胞内组分和条件培养基中的 OA 浓度均增加 （图2 C）。PCA 分析显示，与对照细胞相比，SCD1 过表达改变了脂质组学特征，并增加了甘油三酯中的 MUFA 含量。 过表达 SCD1 的 HAEC 条件培养基减轻了 LPS 诱导的 HAECs 中炎症基因表达（图2 D），表明细胞内和细胞外 OA 都赋予抗炎反应。

图2 OA 处理或 SCD1 过表达减轻 HAEC 中的促炎介质。

为了进一步证明 SCD1 介导的血管保护，构建动脉粥样硬化（Ldlr-/-）内皮特异性缺失 SCD1小鼠模型（Ldlr-/- Scd1EC-/-），并喂食 HFD，14 天后，HFD 小鼠进行自主转轮跑步（HFD-EX）。

第 28 天，靶向定量代谢组学分析显示， 与 SCD1 没有缺失的 Ldlr-/-Scd1 EC-/- 小鼠相比，久坐的 Ldlr-/-Scd1EC-/- 小鼠的循环 OA 和 PA 基础水平降低。 运动组的 Ldlr-/-Scd1EC-/- 小鼠的血浆 OA 和 PA 水平与久坐组相似，而运动组的 Ldlr-/- 小鼠的 OA 和 PA 显著升高。 这些发现支持运动促进小鼠 SCD1 催化的血浆 OA 和 PA 水平的观点。

计算机模拟显示， 运动增强的 PSS 减轻了沿主动脉弓较小曲率的血流再循环 （图3 A）。接下来，通过共聚焦显微镜对血管内皮细胞 ETS-相关基因（ERG）核标记物和 VCAM1 粘附分子进行表面免疫染色。 HFD 喂养的 Ldlr-/-小鼠受干扰血流暴露的小曲率中 VCAM1 表达突出。 HFD 喂养的 Ldlr-/-Scd1EC-/- 小鼠的 SCD1 缺失也产生了相似的 VCAM1 染色表达。然而 ，自主轮式运行 14 天减轻了 Ldlr -/- 小鼠中 VCAM1 的表达，但在 Ldlr -/- Scd1EC-/- 小鼠中没有降低 （图3 A、C）。

在内皮暴露于 PSS 的降主动脉中（图3 B）未观察到 VCAM1 表达。共聚焦成像证实了 HFD 喂养的 Ldlr-/- 小鼠降主动脉中少量的 VCAM1 阳性细胞，而内皮 Scd1（Ldlr -/- Scd1EC-/-）的缺失增加了 VCAM1 阳性细胞的数量。此外，14 天的自主运动并未减少 Ldlr-/- Scd1EC-/- 小鼠中 VCAM1 阳性内皮细胞（图3 B、C）。

运动后，Ldlr-/- 小鼠在主动脉弓的受干扰血流区域产生了明显的 SCD1 染色，这在 Ldlr-/-Scd1EC-/- 小鼠中不存在， 与 SCD1 特异性探针（RNAscope）的原位杂交证明了这一点（图3 E）。 因此，运动增强的 PSS 激活内皮 SCD1 以减少粘附分子的表达。

图3 内皮特异性 Scd1 缺失消除了运动介导的抗炎介质。

最后，对经历三种情况的 Ldlr-/- 小鼠的主动脉进行了单细胞 RNA 测序：（i）正常食物饮食，（ii）HFD 和（iii）HFD-EX，确定了一个明确的内皮亚簇，其中 较高水平的 Pparγ 和 Scd1 与较高水平的 Vcam1 表达相关 。大多数 Vcam1 表达较高的内皮细胞与 HFD 相关。通过将内皮转录组数据与已发布的数据库整合，发现与内皮 Scd1 相互作用的潜在候选基因，包括脂联素受体2（Adipor2）、过氧化物酶体酰基辅酶 A 氧化酶 1（Acox1）和胰岛素受体底物2（Irs2）。

图4 主动脉中运动增强的 PSS 和动脉粥样硬化保护代谢物的血流响应性 PPARγ-SCD1 通路的激活示意图模型。

运动减轻主动脉弓中的血流再循环和 OSI。位于 ER 膜中的 SCD1 催化 SFA 转化为 MUFA，导致细胞内和循环中 OA 的水平增加。OA 抑制 NF-κB 介导的内皮炎症标志物。

总之，该研究表明，运动增强的 PSS 激活内皮 SCD1 以催化血管保护性脂质代谢物 OA 和 PA。虽然 SCD1 与跨组织代谢相关，但研究揭示了内皮特异性 SCD1 可减轻受干扰血流暴露的主动脉弓中的炎症反应。总体而言，遗传小鼠模型的整合、自主运动和计算机分析提供了对血流响应 SCD1 作为代谢转导以减轻心脏代谢紊乱的见解。

Naturethink

点击图片了解

仿生流体剪切应力系统

参考文献：Cavallero S, Roustaei M, Satta S, Cho JM, Phan H, Baek KI, Blázquez-Medela AM, Gonzalez-Ramos S, Vu K, Park SK, Yokota T, Sumner J, Mack JJ, Sigmund CD, Reddy ST, Li R, Hsiai TK. Exercise mitigates flow recirculation and activates metabolic transducer SCD1 to catalyze vascular protective metabolites. Sci Adv. 2024 Feb 16;10(7):eadj7481. doi: 10.1126/sciadv.adj7481. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38354249; PMCID: PMC10866565.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38354249/ 或点击阅读原文

图片来源：所有图片均来源于参考文献

小编旨在分享、学习、交流生物科学等领域的研究进展。如有侵权或引文不当请联系小编修正。如有任何的想法以及建议，欢迎联系小编。感谢各位的浏览以及关注！

- Naturethink -

电话：86(021)59945088

网址： www.naturethink.com

邮箱：[email protected]