饶子和等团队合作，一日之内连发Nature及Cell

iNature · 公众号 · · 2024-07-04 10:11

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贝达喹啉(Bedaquiline, BDQ)是一种一流的二芳基喹啉抗结核药物，它的类似物TBAJ-587通过抑制ATP合酶来阻止结核分枝杆菌的生长和增殖。 然而，BDQ也抑制人类ATP合成酶。目前，这些化合物如何与结核分枝杆菌ATP合酶或人类ATP合酶相互作用尚不清楚。

2024年7月3日，上海科技大学饶子和、高岩、南华大学刘凤江及南开大学贡红日共同通讯在 Nature 在线发表题为“ Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587 ”的研究论文， 该研究报道了结核分枝杆菌ATP合酶与BDQ结合和不结合TBAJ-587，以及与BDQ结合的人ATP合酶的冷冻电镜结构 。这两种抑制剂与结核分枝杆菌ATP合酶先导位点、c-only位点和滞后位点的a亚基和c环相互作用，表明BDQ和TBAJ-587具有相似的作用方式。

化合物的喹啉基和二甲胺基单元与蛋白质有广泛的接触。人类ATP合酶与BDQ复合物的结构表明，BDQ的结合位点与结核分枝杆菌ATP合酶的前导位点相似，并且喹啉基单元也与人类酶广泛相互作用。 该研究将增进研究者对人ATP合酶与结核分枝杆菌ATP合酶在BDQ结合方式上的异同的认识，并为合理设计新型二芳基喹啉类抗结核药物提供依据。

另外， 2024年7月3日，上海科技大学饶子和、杨海涛、复旦大学孙蕾共同通讯在 Cell 在线发表题为“ TMPRSS2 and glycan receptors synergistically facilitate coronavirus entry ”的研究论文， 该研究 TMPRSS2和聚糖受体协同促进冠状病毒进入。 该文研究了HCoV-HKU1C在非活性、聚糖激活和功能锚定状态下的spike，揭示了唾液聚糖结合诱导NTD的构象变化，并促进 spike 的邻近RBD打开以进行TMPRSS2识别，表现出HCoV-HKU1进入的协同机制。HCoV-HKU1的RBD具有一个插入子域，该子域通过三个以前未发现的接口识别TMPRSS2。此外，HCoV-HKU1A结合诱变和结合试验的结构研究证实了HCoV-HKU1采用的保守受体识别模式（点击阅读）。

结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病。根据世界卫生组织2022年的报告，估计有20亿人感染潜伏性结核分枝杆菌，其中5-10%的人有发展为活动性结核病的高风险。结核病治疗是一种持续时间较长的多药物和多模式治疗方案，涉及一线和二线药物的联合治疗。然而，低依从性和对给药计划的不良依从性导致了耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现。由于耐多药结核病和广泛耐药结核病的迅速增加，迫切需要新的抗菌药物。

贝达喹啉(BDQ)是一种一流的二芳基喹啉，于2005年由一种通过筛选 Mycobacterium smegmatis 生长抑制剂而发现的先导化合物开发而成。此外，BDQ耐药性也迅速出现，这可能导致这种新药失去未来的应用。然而，最近在药物化学方面的努力已经产生了BDQ的第二代二芳基喹啉类似物TBAJ-587和TBAJ-876， TBAJ-587和TBAJ-876显著缓解了上述与BDQ相关的担忧，具有更好的效力、更低的亲脂性、更高的清除率和更低的QTc延长风险。

结合BDQ的人ATP合酶的结构（图源自 Nature ）

了解BDQ、TBAJ-587和TBAJ-876如何抑制结核分枝杆菌和人ATP合酶，有助于开发治疗结核病的新化合物。到目前为止，已经了解了 M. smegmatis ATP合酶的结构和机制特性，以及BDQ和TBAJ-876对非 M. smegmatis 的抑制活性。结核ATP合成酶扩展了人们对分枝杆菌ATP合成酶BDQ及其类似物如何运作的认识。 然而，目前还没有关于结核分枝杆菌ATP合酶功能的直接结构信息，也没有关于BDQ和BDQ类似物对结核分枝杆菌和人ATP合酶的抑制机制的信息。

在这里，作者报告了结核分枝杆菌ATP合酶单独和与BDQ和TBAJ-587 复合物的cryo-EM结构，以及BDQ结合的人ATP合酶的结构。该研究为新型结核分枝杆菌ATP合酶抑制剂的优化提供了详细的见解，并为设计BDQ衍生物提供了机会，使其成为副作用更小、耐药能力更强的新型结核病药物。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07605-8

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00656-1

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