第一作者：刘东汉
通讯作者：
池永贵教授（贵州大学/南阳理工大学）、任世超教授（贵州大学）、
章兴龙教授
（新
加坡科技研究局A*STAR）
通讯单位：
贵州大学、南阳理工大学、新
加坡科技研究局
论文DOI：10.1002/anie.202407293
芳烃远端
C-H键直接官能化
是合成多取代复杂芳香化合物最直接、有力的策略。然而，在此类合成中区域选择性是不可避免的难题，尤其是如何专一地实现位置最远的对位选择性官能化反应。本文以自由基去芳构化/自由基胺化/自由基芳构化历程实现了芳烃对位氨化。与以往报道的芳烃对位C-H官能化方法相比，该策略位置选择性与底物活性不受芳烃原有取代基的电子效应、位阻效应、取代基数目以及取代模式的影响，尤其是将在多取代芳烃的高效合成中展现出巨大优势。该团队将此策略应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。反应以苄醇衍生的碳酸肟酯为原料，经可见光照射，得到对位亚胺化产物。反应对芳烃原有取代基表现出非常高的容忍性，可用于高效制备单取代、双取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺类衍生物。
图1.
对位选择性C-H官能化策略设计及对位选择性胺化反应
芳烃是药物、农业化学品和材料的重要结构单元之一。例如，2023年销售额排行前200的小分子药物分子中，至少含有一个芳（杂）烃片段的药物分子占比高达89%。芳烃
C-H键直接官能化
是合成多取代复杂芳香化合物最直接、有力的策略。然而，在此类合成中区域选择性是不可避免的难题，尤其是如何专一地实现位置最远的对位选择性官能化反应。目前能够实现芳烃对位选择性官能化的策略通常会受到芳烃原有取代基的电子、位阻效应，取代基的数量、取代模式等的影响。例如，自由基物种参与的芳烃C-H胺化反应可通过富电子芳烃和氮中心自由基或自由基阳离子的加成实现，也可通过芳烃自由基阳离子与氮亲核试剂的加成反应实现。这两种策略的反应活性和位置选择性均受芳烃的电子效应控制，大多数报道只能获得中等邻对位选择性，并且缺电子芳烃适用性差。
图2.
已报道的芳烃远程官能化（胺化）策略
1. 该策略以自由基去芳构化/自由基胺化/自由基芳构化历程最终实现芳环的对位选择性C-H官能化。
2. 该策略位置选择性不受芳烃原有取代基的电子效应、位阻效应、取代基数目以及取代模式的影响，在多取代芳烃的高效合成中展现出巨大优势。
3. 反应对芳烃取代模式表现出非常高的容忍性，可用于高效制备单取代、双取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺类衍生物。
4. 该策略可以用于天然产物和药物相关分子的后期转化。体系简单，条件温和，适用于连续流放大反应。
在最优条件下，作者考察了反应对于底物的兼容性（图3）。给电子和吸电子取代基，均能高选择性地得到对位胺化产。反应对2,6-、2,5-、3,5-取代的苄醇表现出较好的适用性；四取代、全取代、二级、三级苄醇也适用于该反应。吡啶、噻吩等芳杂环取代基不影响反应进行。苄醇对位引入甲基取代后，C-N成键仍然发生在对位。
作者对不同结构的亚胺自由基也进行了考察（图4）。结果表明，二芳基肟衍生的碳酸肟酯往往能够获得较高收率，单芳基肟衍生的肟酯只能得到较低的收率（
4i
-
4k
）。
图4.
肟普适性的考察
为了展示这种光催化胺化策略的实用性，作者研究了天然产物和药物相关分子的后期转化(图5)。将亚胺产物在三氟乙酸与水共同作用下进行水解，可以以较高收率得到各种多取代4-胺基苄醇，该类苄醇经氧化即可获得单取代至全取代的抗炎药苯佐卡因。
该方法体系简单，条件温和，适用于连续流放大反应，实现了
2a
的克级合成 (图5c)。
图5.
合成策略的应用性研究
作者通过一系列控制实验研究反应机理。作者提出了两种可能的机理（图6a）。首先，光催化剂在光照下达到激发态，并与碳酸肟酯发生能量转移得到激发态碳酸肟酯1a*。经N-O键均裂，转化为稳态亚胺自由基
I
和苄氧碳酸氧自由基
II
。中间体
II
可先发生自由基脱羧过程，得到苄氧自由基
V
，然后经中间体
VI
与亚胺自由基
I
发生偶联，得到三元螺环1,4-环己二烯中间体
VII
。最终，中间体
VII
经重芳构化作用，得到最终产物
2a。
机理验证实验表明，五元螺环1,4-环己二烯中间产物（
2k’
）在标准条件下并不能转化为目标产物
2k
（图6e），从而排除了该路径（path a）。
图6.
控制实验和反应机理
新加坡科技研究局（A*STAR）章兴龙教授
利用DFT计算（
图7
）进一步证实了提出的反应机理（
path b
），并指出反应的对位选择性由关键自由基中间体的自旋分布和自由基交叉偶联过渡态中出现的π-π相互作用共同决定。计算结果对深入理解反应路径以及决定位置选择性的深层次原因提供了巨大帮助。
图7
. DFT计算
贵州大学池永贵、任世超团队发展了一种基于自由基活化的新型芳烃对位官能化策略，并将其应用于苄醇类化合物的对位选择性胺化反应。该策略受芳烃原有取代基影响较小，在合成各种多取代苯胺衍生物中具有独特的优势。此工作近期发表于
Angew. Chem. Int. Ed.
上。贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室一年级博士生
刘东汉
为论文第一作者。
任世超
，贵州大学教授，博士生导师，2022年入选国家高层次青年人才项目。2018年毕业于中国科学技术大学有机化学专业汪义丰教授课题组，获理学博士学位。2019-2022年在新加坡南洋理工大学池永贵课题组进行博士后研究。主要围绕新型农药分子设计、合成，有机合成化学，以及具有生物活性分子的合成等方面开展科学研究。目前，已在
J. Am. Chem. Soc.
,
Angew. Chem. Int.
Ed.
,
Nat. Commun.
,
J. Agric. Food. Chem.
等国际著名期刊发表研究论文十余篇。
池永贵
，贵州大学特聘教授，杰出教授，教育部长江学者，南洋理工大学讲习教授。长期致力于在有机合成和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。开创了氮杂环卡宾有机催化合成的新前沿，创制了绿色手性农药新骨架，开拓了医药农药清洁生产新方法并实现规模化产业应用。以通讯作者身份在
Nature Chem.
,
Chem, J. Am. Chem.
Soc.
,
Angew. Chem.
Int. Ed.
学术期刊发表科研论文180余篇。
课题组网站：http//www.chigroup.site.
Donghan Liu, Ting
Tu, Tinglei Zhang, Guihua Nie, TianhuiLiao, Shi-Chao Ren*, Xinglong Zhang*,
Yonggui RobinChi*. Photocatalytic Direct para-selective C-H Amination of
BenzylAlcohols: Selectivity Independent of Side Substituents.
Angew. Chem. Int. Ed.
2024
, e202407293.
