STTT | 杨安钢/贾林涛/阎博团队设计新型嵌合抗原受体分子结构提升CAR-T细胞的抗肿瘤效果和安全性

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-27 14:30

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嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）修饰T淋巴细胞免疫疗法即CAR-T细胞疗法，在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效。然而，经过CAR-T细胞治疗的血液肿瘤患者仍然存在复发率高、预后差等问题，而且CAR-T细胞治疗对实体瘤患者疗效微弱，至今没有显著性突破。导致这一现象有两个主要原因：首先，CAR-T细胞在体存续时间有限。高肿瘤负荷和复杂的免疫微环境导致CAR-T细胞过度激活，迅速耗竭和凋亡，无法对肿瘤细胞实施持续杀伤。其次，CAR-T细胞易引发细胞因子风暴。由于目前获批的CAR-T细胞治疗方案均是采用CD3ζ结构域传导信号，使得CAR-T细胞出现过度激活，引发严重的细胞毒性反应。

近日，空军军医大学基础医学院免疫学教研室 杨安钢 教授、生物化学与分子生物学教研室 贾林涛 教授、阎博副教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表题为 Chimeric antigen receptor with novel intracellular modules improves antitumor performance of T cells 的研究论文。该研究突破常规， 把包含3个免疫受体酪氨酸激活基序 （ITAM） 的CD3ζ胞内结构域删除，替换为仅含有一个ITAM的CD3δ、CD3ε或者CD3γ结构域，制备了具有新型结构的CAR-T细胞 。这些CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞方面表现出与常规CAR-T细胞相当的活性，但产生较低的静息信号，并减少了T细胞耗竭，促进了其向记忆表型分化。

其中，以CD3ε结构域构建的CD3ε-CAR-T细胞展现出优异的肿瘤杀伤能力，并且产生最低水平的细胞因子，极大降低了细胞因子风暴的风险。CD3ε-CAR-T细胞可通过降低LAT161位点酪氨酸的磷酸化水平，下调PLCγ/IKK/NF-κB通路的激活，显著降低炎性细胞因子的产生。在异种移植瘤NSG小鼠模型中，CD3ε-CAR-T细胞能更有效地清除肿瘤，延长小鼠的生存期；治疗过程中，小鼠体重、体温波动更加平稳，有效提高了CAR-T细胞治疗的安全性。机制研究表明，CD3ε-CAR分子在工程化T细胞上表现出受限制的细胞膜表达模式。这一特征可能归因于CD3ε胞内结构域富含碱性氨基酸，导致其与内质网中的蛋白质或其他带负电荷的分子相互作用，从而在内质网中滞留，进而自主调节CAR分子的转运和膜表面表达水平，使CAR-T细胞的活性维持在最佳状态。

近年来，杨安钢教授团队针对CAR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤领域应用的瓶颈问题开展系列研究，在提升CAR-T细胞实体肿瘤浸润（Cell Mol Immunol. 2024a. PMID: 39472748）、突破肿瘤免疫微环境抑制作用（Cell Mol Immunol. 2024b. PMID: 38177245）等方面取得多项重要进展。本研究应用不同CD3结构域取代常规CD3ζ信号结构域，提出了一种新的CAR分子结构，提升了CAR-T细胞适用性，是CAR-T细胞免疫疗法研究领域的又一项重要理论突破，为进一步提高CAR-T细胞的临床应用提供了新的思路。