来自中科院上海生命科学研究院，复旦大学，上海市计划生育科学研究所的研究人员发表了题为“Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis”的文章，指出Piwi是人类不育症的一个关键因素，同时也揭示了Piwi在精子发生过程中对histone-to-protamine交换的调控作用。
（无精子症患者体内的D-Box缺陷）
这一研究成果最新在线公布在5月25日的Cell杂志上，文章的通讯作者分别为上海生命科学研究院刘默芳研究员，以及复旦大学施慧娟研究员。刘默芳研究组主要从事非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制研究，他们曾发表了关于piRNA在精子发生后期，触发小鼠PIWI（MIWI）蛋白经APC/C-泛素途径降解的研究发现。
生殖系细胞担负着遗传信息的世代传递，其基因组的完整性对个体发育和物种传递都至关重要。真核生物基因组中存在着大量外来入侵的转座子、逆转座子等移动型遗传元件（如转座子、逆转座子及其化石序列就分别占了人和小鼠基因组的46%和39%），这些自私型遗传元件是引发基因组突变和不稳定的主要因素。
piRNA（PIWI-interacting
RNA）是继miRNA之后在2006年发现的一类新型小分子非编码RNA，其大小在26-32个核苷酸之间，特异性地在动物生殖细胞中表达。目前认为，piRNA途径可能是动物生殖细胞进化获得的一个独特的对抗外来入侵遗传元件、维持自身基因组稳定和完整的作用通路，推测piRNA可能在表观遗传水平和转录后水平沉默转座子、逆转座子等DNA移动元件，但目前对piRNA的功能机制还了解不多。
刘默芳研究组主要以小鼠PIWI及其相关piRNA为主要研究对象核心，他们的研究曾发现小鼠piRNA在精子形成后期，能触发其结合蛋白PIWI（MIWI）经APC/C-泛素化降解的新途径和piRNA诱导PIWI降解的新功能，这揭示piRNA与MIWI蛋白以协同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作为“配体”调控其结合蛋白泛素化修饰的新机制，并提供了一种新型的蛋白泛素化降解调控模式。这些成果主要阐明的是PIWI蛋白在动物生殖发育中的关键作用，但关于这种蛋白是否在人类男性不育症中扮演重要角色，并不得而知。
在最新这项研究中，研究人员发现无精子症患者体内Piwi（Hiwi）生殖突变会阻止其泛素化和降解。为了了解其中的作用机制，研究人员构建了Piwi（Miwi）突变敲入小鼠模型，证明了这种遗传缺陷直接导致了男性不育症。
具体来说，研究人员发现MIWI能以一种对立于Piwi作用RNA（piRNA）的方式，与组蛋白泛素连接酶RNF8结合，并在晚期精子细胞的细胞质中稳定螯合RNF8，从而导致精子异常，引起组蛋白滞留，形态异常和活性严重受损，而这可以通过RNF8-N阻断精子细胞中RNF8-MIWI的相互作用，逆转功能。
这一研究发现指出Piwi是人类不育症的一个关键因素，同时也揭示了Piwi在精子发生过程中对histone-to-protamine交换的调控作用。
复旦大学第一单位发表《Nature Neuroscience》文章
原文标题
Ubiquitination-Deficient Mutations in Human Piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis
