SABCS 2024丨乐普生物MRG002-009 II期临床研究结果大公布，HER2+ mBC肝转移迎来转机

HER2阳性乳腺癌具有恶性程度高、易复发转移、总体预后较差的特点，未及时治疗的肝转移乳腺癌患者的生存期仅4-8个月 ^[2] ，亟待新型治疗方式为患者带来更好的预后。MRG002作为我国自主研发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由靶向HER2的单克隆抗体MAB802与微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl auristatin E，MMAE）通过可裂解的Vc连接子偶联而成。

中国人民解放军总医院江泽飞教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授等国内知名乳腺专家携手开展了一项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究，评估MRG002在曲妥珠单抗和TKI治疗失败后的肝转移乳腺癌患者中的疗效和安全性，入组患者至少接受过两线抗HER2治疗（包括曲妥珠单抗和TKI）且最近一次治疗期间或之后证实肿瘤疾病进展。MRG002以2.6 mg/kg每3周给药一次，直至治疗结束、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意或死亡。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。

本研究共入组102例女性患者，中位年龄53岁（范围：26~73）；ECOG评分0分44例，1分58例；免疫组化（IHC）3+ 40例（39.2%）、IHC 2+/FISH+ 56例（54.9%）、IHC 1+/FISH+ 6例（5.9%）；患者既往均经历过HER2-单克隆抗体和抗HER2-TKI药物治疗（其中经吡咯替尼治疗94例，占比92.2%）、既往经历2线治疗39例（38.2%），3线28例（27.5%），≥4线35例（34.3%），中位治疗线数为3（范围：2-10）。

患者基线

截至2024年7月19日，中位随访时间为14.8月（范围：0.4-27.2），有5例（4.9%）患者的治疗时长超过2年。IRC基于RECIST v1.1评估的ORR为60.8%（95%CI：50.6-70.3），疾病控制率（DCR）86.3%（95%CI：78.0-92.3）。

患者较基线缓解状况

mPFS为8.6月（95%CI: 6.9-11.9），mDoR为9.4月（95%CI: 6.2-16.8），mOS为19.8个月。亚组分析显示：IHC3+，2+/FISH+患者的ORR分别为70.0%和60.7%，mPFS分别为11.9月和7.7月。

Kaplan-Meier estimates of progression-free survival mPFS

Kaplan-Meier estimates of duration of response mDoR

安全性方面，最常报道的不良事件主要包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、AST升高、ALT升高，多为1-2级，经对症治疗后均可痊愈；≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、周围神经病变等，通过支持治疗大部分可恢复正常，未影响后续治疗，未见新的安全信号。

综上，MRG002在治疗曲妥珠单抗和抗HER2-TKI失败的HER2阳性肝转移乳腺癌中展现出显著的抗肿瘤活性，患者耐受性良好，安全性可控。MRG002有望成为这部分患者新的治疗选择。

乳腺癌转移的主要部位是肝、肺、骨、脑，其中约40-50%为肝脏转移 ^[3] ，且5%-12%的乳腺癌复发主要部位在肝脏 ^[4] 。未及时治疗的肝转移乳腺癌患者的生存期仅4-8个月 ^[2] 。乳腺癌肝转移不仅是常见的转移部位，还是乳腺癌常见的致死原因之一 ^[5] 。随着近年来的研究进展，化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等不同联合治疗方式的普及，乳腺癌肝转移患者的预后有了一定的改善，但经过积极治疗后的平均生存期仍然仅有14~22月 ^[6] 。关于肝转移的发病机制及治疗一直是乳腺癌研究的热点与难点，改善乳腺癌肝转移的治疗效果是改善乳腺癌患者预后的重要方向。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024）》 ^[7] 指出，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗I级推荐治疗方案为THP方案（紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）或者TH+吡咯替尼（紫杉类药物+曲妥珠单抗+吡咯替尼）。本研究前瞻性的设计充分考虑到中国现行临床实践，纳入曲妥珠单抗、TKI类药物（92.2%为吡咯替尼）经治患者，符合我国临床实践，极具参考价值。

本次SABCS大会所公布的MRG002-009研究显示，新型抗HER2 ADC MRG002在曲妥珠单抗、TKI等药物多线治疗后的HER2阳性肝转移乳腺癌患者中，取得了60.8%的ORR和9.4个月的DoR，较传统的化疗、TKI的生存获益明显，且患者耐受良好，不良反应可控，有望能为该适应症患者的后线治疗新选择。