【君实PD-1招募28】评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性的开放、单臂、多中心II期临床研究

1. 试验药物简介

抗 PD-1 抗体 (programmed death 1) 是君实生物医药研发的 JS001 ， 特瑞普利单抗，已获批上市 。

索凡替尼（ HMPL-012 ）是以血管细胞内皮生长因子受体 (VEGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 为靶点的选择性酪氨酸激酶抑制剂 。

本试验的适应症是晚期实体瘤 。

2. 试验目的

本试验的目的是观察 HMPL-012 和特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和疗效。 1. 评价安全性导入部分患者的安全性和耐受性。 2. 评价 HMPL-012 联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的客观缓解率 ORR （ RECIST1.1 标准）。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内

试验人数： 80

4. 入选标准

1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书）

2 年龄 18-75 岁（含）

3 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者（以神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌等肿瘤为主）

4 经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受），无标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者

5  ECOG 体力状况 0 或 1 分

6 明确有符合实体瘤疗效评价标准（ RECIST 1.1 ）要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据

7 同意提供组织检查标本（用于检测 PD-L1 表达，必要时进一步确诊病理分级）

8 具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前 7 天内实验室检查符合以下要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ ANC ）≥ 1.5 × 109/L ，血小板≥ 100 × 109/L 和血红蛋白≥ 90 g/L （实验室检查前 7 天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）； b. 血清总胆红素≤ 1.5 倍的正常值参考范围上限（× ULN ）； c. 无肝转移时，谷丙转氨酶（ ALT ）和谷草转氨酶（ AST ）≤ 1.5 × ULN ；肝转移时 ALT 和 AST ≤ 3 × ULN ； d. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 且肌酐清除率≥ 50 mL/min （按照 Cockcroft-Gault 公式计算，见附件 2 ）； e. 尿常规检查示尿蛋白＜ 2+ ；如果尿蛋白≥ 2+ ， 24 小时尿蛋白定量应＜ 1 g ； f. 国际标准化比值（ INR ）≤ 1.5 且部分活化凝血酶原时间（ APTT ）≤ 1.5 × ULN ；

9 预期生存≥ 12 周

10 有生育能力的女性必须在首次服药前 7 天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药 90 天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。

5. 排除标准

1 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1 级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤ CTCAE 2 级外周神经毒性；

2 过去 5 年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）；

3 既往或筛选时存在中枢神经系统（ CNS ）转移；

4 首次用药前 4 周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括：化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为 2 周）、生物治疗、靶向治疗（小分子靶向药洗脱期为 2 周或 5 个半衰期，以短的为准）、激素治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过 1 周洗脱期即可）等；

5 首次用药前 4 周内接受过根治性放疗（包括超过 25% 骨髓放疗）；首次给药前 60 天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；首次给药前 1 周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗

6 功能性神经内分泌肿瘤且需要伴随使用长效生长抑素类似物控制症状，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、 ACTH 瘤、 VIP 瘤，伴类癌综合征、卓艾综合征或疾病特有的活动性症状；

7 既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2 抗体或抗细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 -4 （ CTLA-4 ）抗体或作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体（如 OX40 、 CD137 等）或 HMPL-012 治疗；

8 既往接受抗 VEGF/VEGFR 靶向药物治疗且在用药期间或末次用药后 4 个月内出现疾病进展的患者

9 筛选时存在有症状或有临床意义的甲状腺功能异常（仅需要甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退可以纳入）；

10 首次用药前 4 周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10mg/ 天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素；

11 存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往 2 年内患有自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（近 2 年内无需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病患者可纳入）；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病

12 既往 4 周内接受过系统性免疫刺激剂治疗

13 首次用药前 4 周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗；

14 首次用药前 4 周内接受过外科大手术（外科大手术的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）或者未愈合的伤口、溃疡、骨折

15 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）；

16 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥ 140 mmHg 和 / 或舒张压≥ 90 mmHg

17 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药

18 首次用药前 1 周或 5 个半衰期内（以更长的时间段为准）接受过 CYP3A 强效诱导剂或抑制剂（附件 3 ）；

19 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；

20 首次用药前 2 个月内具有血栓或明显出血倾向证据或病史的患者（ 2 个月内出血 >30 mL ，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（ 4 周内 >5 mL 的新鲜血液）；

21 首次用药前 6 个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或者 12 个月内发生过卒中事件和 / 或短暂性脑缺血发作

22 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前 6 个月内急性心肌梗死、严重 / 不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（ NYHA ）分级≥ 2 级；左心室射血分数（ LVEF ） <50% ；

23 研究者判断有临床意义的严重电解质异常；

24 患者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温 >38.5oC ）；

25 患有活动性肺结核（ TB ）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前 1 年内接受过抗结核治疗；

26 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎；

27 人类免疫缺陷病毒（ HIV ）抗体筛查阳性

28 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者 [ 乙型肝炎病毒表面抗原（ HBsAg ）和 / 或乙型肝炎病毒核心抗体（ HbcAb ）阳性时， HBV DNA > 1 × 103 拷贝 /mL 或者 >200 IU/mL ；已知丙型肝炎病毒感染（ HCV ）且 HCV RNA 阳性（ >1 × 103 拷贝 /mL ） ] ，或其它肝炎

6. 医院和研究者信息