Biological and clinical significance of tumour-infiltrating lymphocytes in the era of immunotherapy: a multidimensional approach
(Nat Rev Clin Oncol; IF:81.1)
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Correspondence to: kurt.schalper@yale.edu
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Lopez de Rodas M, Villalba-Esparza M, Sanmamed MF, Chen L, Rimm DL, Schalper KA. Biological and clinical significance of tumour-infiltrating lymphocytes in the era of immunotherapy: a multidimensional approach. Nat Rev Clin Oncol 2025.
Immune-checkpoint inhibitors (ICIs) have improved clinical outcomes across several solid tumour types. Prominent efforts have focused on understanding the anticancer mechanisms of these agents, identifying biomarkers of response and uncovering resistance mechanisms to develop new immunotherapeutic approaches. This research has underscored the crucial roles of the tumour microenvironment and, particularly, tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in immune-mediated tumour elimination. Numerous studies have evaluated the prognostic and predictive value of TILs and the mechanisms that govern T cell dysfunction, fuelled by technical developments in single-cell transcriptomics, proteomics, high-dimensional spatial platforms and advanced computational models. However, questions remain regarding the definition of TILs, optimal strategies to study them, specific roles of different TIL subpopulations and their clinical implications in different treatment contexts. Additionally, most studies have focused on the abundance of major TIL subpopulations but have not developed standardized quantification strategies or analysed other crucial aspects such as their functional profile, spatial distribution and/or arrangement, tumour antigen-reactivity, clonal diversity and heterogeneity. In this Review, we discuss a conceptual framework for the systematic study of TILs and summarize the evidence regarding their biological properties and biomarker potential for ICI therapy. We also highlight opportunities, challenges and strategies to support future developments in this field.
免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了几种实体肿瘤类型的临床结果。主要的工作集中在了解这些药物的抗癌机制，识别反应的生物标志物和揭示耐药机制，以及开发新的免疫治疗方法。这项研究强调了肿瘤微环境，特别是肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在免疫介导的肿瘤消除中的关键作用。在单细胞转录组学、蛋白质组学、高维空间平台和先进计算模型的技术发展推动下，许多研究已经评估了TILs的预后和预测价值以及控制T细胞功能障碍的机制。然而，关于TIL的定义、研究TIL的最佳策略、不同TIL亚群的具体作用及其在不同治疗背景下的临床意义等问题仍然存在。此外，大多数研究都集中在主要TIL亚群的丰度上，但没有制定标准化的量化策略或分析其他关键方面，如它们的功能概况、空间分布和/或排列、肿瘤抗原反应性、克隆多样性和异质性。在这篇综述中，我们讨论了TILs系统研究的概念框架，并总结了有关其生物学特性和ICI治疗生物标志物潜力的证据。我们还强调了支持该领域未来发展的机遇、挑战和战略。
• 本文综述了免疫治疗时代中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的生物学与临床意义。
• 探讨了TILs在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中的预测和生物标志物潜力，以及它们在肿瘤微环境（TME）中的功能。
• 文章重点分析了不同TIL亚群的特性、功能状态和分布对免疫治疗的影响。
• TILs是存在于肿瘤微环境中的T细胞和B细胞。
• 当前尚未建立统一的TIL定义及标准化的量化分析方法。
• 多维技术（如单细胞转录组学、空间转录组学和AI分析）正在重新定义TIL的组成及分析方式。
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细胞丰度
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TIL的丰度与多种实体瘤的预后和ICIs疗效相关。
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功能状态
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TIL的功能状态（如效应性、耗竭性）影响其抗肿瘤能力。
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空间分布
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TIL在肿瘤核心和周边区域的分布模式可显著影响免疫治疗结果。
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抗原特异性
：
TIL的克隆多样性和抗原反应性是关键决定因素。
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CD8+ T细胞
：作为主要的细胞毒性效应细胞，其高丰度通常与
ICIs的敏感性和较好的预后相关。
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CD4+ T细胞
：在免疫调节中起关键作用，但其与
ICIs疗效的关系尚不明确。
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调节性
T细胞（Tregs）
：因免疫抑制作用，通常被认为对抗肿瘤免疫有负面影响。
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B细胞与三级淋巴结构（TLS）
：与多种肿瘤类型的
ICIs敏感性相关，但在某些情况下可能促进肿瘤进展。
• 不同TIL亚群及其功能状态间的交互作用尚未完全理解。
• TIL在不同肿瘤类型、治疗阶段及时间点上的动态变化缺乏纵向研究。
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生物标志物潜力
：
TILs作为ICIs疗效预测因子的潜力正在被探索，但其临床应用尚未成熟。
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技术进步
：需要结合新兴技术（如空间转录组学、深度学习）全面评估
TILs的特性。
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临床应用
：通过多维数据整合分析，建立更精准的治疗预测模型和策略。
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