专家点评Nat Neurosci | 线粒体呼吸链缺陷：张晓荣/马元武团队解锁渐冻症发病机制的关键

点评 | Tom Maniatis （美国哥伦比亚大学） 、许执恒 （中国科学院遗传发育所） 、李晓江 （暨南大学） 、曹鹏 （北京生命科学研究所）

在神经科学领域， 渐冻症 （又称肌萎缩侧索硬化症， ALS ） 的发病机制长 期以来都是 一个医学重大难题。这种致命的神经退行性疾病 以运动神经元的进行性退化和死亡为特征，患者通常会逐渐丧失肌肉控制能力，导致肌肉萎缩、瘫痪，最终因呼吸衰竭而死亡。

ALS分为 家族性ALS （ fALS ） 和 散 发性ALS （ sALS ） 两种类型，其中sALS占所有病例的约90%。fALS由多种基因突变引起，而sALS的病因尚未明确，但有研究揭示了一些关键线索。研究发现，约一半的sALS患者存在线粒体DNA 编码的CIV亚基突变。线粒体是细胞的能量工厂，而CIV是线粒体呼吸链中的关键复合体，负责细胞的能量代谢。

中国医学科学院血研所/中国科学院生物物理所 张晓荣 团队前期研究发现， CIV 是呼吸链复合体中稳定性最差的复合体 （Cell Research, 2021） 。当CIV功能缺陷时，会导致细胞能量供应不足，而引发氧化应激。在后续探索中，通过分析渐冻症患者的大脑运动皮层组织，发现其存在严重的CIV缺陷，并通过转录组学分析发现，CIV高表达的患者生存时间更长，进一步证明了CIV缺陷可能是ALS发病的关键因素。

2025年3月1日， 张晓荣 课题组联合医科院模式动物中心 马元武 团队在 Nature Neuroscience 发表了文章 Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis ，揭开了sALS发病机制的神秘面纱，研究 发现线粒体呼吸链复合体IV（CIV）缺陷可能是导致sALS发病的重要原因。

张晓荣课题组 与中国医学科学院医学实验动物研究所马元武课题组合作， 利用线粒体DNA编辑技术——转录激活因子样效应物 （TALE） 介导的线粒体基因组编辑技术，成功构建了大鼠神经元特异性CIV缺陷模型 。研究人员在 大鼠 神经元中引入CIV亚基 （COXI、COXII和COXIII） 的突变后，发现这些突变大鼠逐渐表现出人类ALS样病理症状，包括运动神经元选择性丢失、肌肉萎缩和瘫痪。值得注意的是，这种神经元特异性CIV缺陷的大鼠模型，在病理特征和疾病进展上与人类ALS患者高度相似。这一成果为研究ALS的发病机制和治疗方法提供了宝贵的动物模型。

CIV表达降低与患者生存期缩短相关

研究团队通过对40例sALS患者的血液样本分析发现，约40%的患者存在CIV亚基缺陷；不同类型ALS患者大脑皮层和脊髓运动神经元均有显著的CIV缺陷。进一步分析329例ALS患者的诱导多能干细胞 （iPSC） 来源的运动神经元数据发现，CIV表达水平较低的患者生存期显著缩短。这表明CIV缺陷不仅是ALS的潜在病因，还与疾病的严重程度密切相关。

选择性运动神经元丢失

在CIV缺陷的大鼠模型中，研究团队发现仅运动神经元 （尤其是α运动神经元） 表现出显著的丢失，而其他类型的神经元则相对正常。这种现象与临床ALS患者中观察到的病理特征一致，揭示了CIV缺陷对运动神经元的特异性毒性作用。

神经肌肉接头（NMJ）退化与肌肉萎缩

ALS患者通常伴随肌肉萎缩，这是由于NMJ的退化，导致神经失去对肌肉的有效支配。在CIV缺陷的大鼠模型中，研究团队观察到NMJ的显著退化，表现为神经末梢与肌肉接头的脱离，以及肌肉纤维的萎缩。这些病理变化与人类ALS患者的肌肉症状高度相似，进一步证实了CIV缺陷在ALS发病过程中的关键作用。

神经炎症与细胞死亡

研究团队通过对CIV缺陷大鼠脊髓组织的单细胞核RNA测序 （snRNA-seq） 分析发现，小胶质细胞 （大脑中的免疫细胞） 被显著激活，神经炎症、细胞凋亡和突触可塑性相关基因的异常表达。这些结果表明， CIV缺陷不仅直接损伤神经元，还通过引发神经炎症，进一步加剧神经元的损伤和死亡。

这项研究通过揭示CIV缺陷在ALS发病中的关键作用，为ALS的治疗提供了新的靶点和思路。此外，这项研究还 强调了线粒体在神经系统疾病中的重要性 。线粒体功能障碍不仅与ALS相关，还可能涉及其他神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。因此， 深入研究线粒体在神经系统中的作用机制，将有助于我们更好地理解这些疾病的发病机制，并开发出更广泛的治疗策略。

专家点评

“Real” ALS models!  Amazing work!

许执恒 （中国科学院遗传发育所研究员）

研究团队采集了40例已故sALS患者的血液样本，发现其中50%的患者携带“6692A缺失”突变。该突变导致线粒体中COX亚基I （COXI） 的终止密码子提前出现。为了进一步验证这一突变与ALS之间的关系，研究人员建立了携带相同突变的大鼠模型，发现突变大鼠在运动行为、病理变化和分子水平上都表现出与人类ASL一致的症状。这是迄今为止第三个、同时也是首个通过线粒体DNA点突变成功模仿人类ALS疾病特征的动物模型。这一模型的建立，对于未来进一步揭示ALS致病机制和治疗方法极为重要。这项工作可被认为是ALS领域一项重要的进展。

李晓江 （暨南大学神经生物学专家教授）

这项研究证实了CIV缺陷与ALS之间的因果关系，为理解ALS的发病机制提供了新的视角。

曹鹏 （北京生命科学研究所研究员）

建立了首个以线粒体缺陷为核心的ALS动物模型，突破了传统核基因突变模型的局限性，在ALS研究领域中具有里程碑式的重要意义！

招聘博士后：张晓荣课题组从线粒体的角度探索衰老和神经退行的奥秘，目前受到蔡磊公益基金资助致力于渐冻症的治疗。诚邀有志于探索神经退行和衰老的博士后加入我们的研究团队！

马元武团队招聘基因编辑技术、疾病模型创制和线粒体神经疾病研究方向的硕士生、博士生及博士后研究人员，该团队由中国医学科学院医学实验动物研究所研究员马元武博士带领，其致力于基因编辑工具的研发和疾病动物模型的创制，并基于疾病动物模型资源开展神经相关基因功能和致病机制研究，以通讯或第一作者在多期刊发表研究论文 50 余篇，且建立了我国第一个大鼠资源库（ Rat Resource Database ），目前该资源库拥有大鼠品系 330 余种，包括系列工具和疾病大鼠模型，欢迎广大科研人员合作、共享使用 。