1.
试验药物简介
HLX10
是
抗
PD-1
单抗，
HLX04
抗
VEGFR
抑制剂。
本试验的适应症是肝细胞癌
。
2.
试验目的
第一阶段：安全导入及初步疗效探索期主要研究目的：评估
HLX10+HLX04
治疗晚期
HCC
中的安全性和耐受性次要研究目的：初步评估
HLX10+HLX04
治疗晚期
HCC
中的临床疗效
第二阶段：单臂、开放、多中心、临床
II
期研究主要研究目的：主要目的评估评估
HLX10+HLX04
治疗晚期
HCC
中的临床疗效次要目的：评估
HLX10+HLX04
治疗晚期
HCC
中的安全性和耐受性
3.
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：
II
期
设计类型：单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：国内
试验人数：
150
人
4.
入选标准
1
自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（
Informed ConsentForm
，
ICF
）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2
签署
ICF
时年龄≥
18
岁，且≤
75
岁。
3
经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（
HCC
）受试者，或临床诊断符合美国肝病协会（
AASLD
）肝细胞癌诊断标准。
4
经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗。
5
巴塞罗那肝癌分期系统（
Barcelona ClinicLiver Cancer
，
BCLC
）（附录一）
C
期；或不适合接受局部治疗（
locoregionaltherapy
）的
BCLC B
期也可入组。
6
由
IRRC
根据
RECIST v1.1
（附录二）要求评估的至少有一个可测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、
TACE
、超声聚焦刀等）。
7
既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须≥
2
周且治疗相关
AE
恢复至
NCI-CTCAE
≤
1
级（脱发除外）。
8
研究药物首次用药前
7
天内的
Child-Pugh
肝功能评级（附录三）：
A
级与较好的
B
级（≤
7
分）。
9
研究药物首次用药前
7
天内的
ECOG
体力状况评分（附录四）是
0
或
1
。
10
预计生存期≥
12
周。
11 HBsAg
（
-
）并且
HBcAb
（
-
）的受试者允许入组；如果
HBsAg
（
+
）或者
HBcAb
（
+
），则
HBV-DNA
必须≤
500 IU/mL
方可入组，
HBV-DNA
升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。
HCV
抗体（
-
）或者
HCV-RNA
阴性的受试者允许入组；如果
HCV-RNA
阳性，则受试者必须
ALT
、
AST
≤
3
×
ULN
方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除。
12
主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前
14
天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（
CSF
）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞（
ANC
）≥
1.5
×
10+E9/L
；血小板（
PLT
）≥
75
×
10+E9/L
；血红蛋白（
Hb
）≥
90g/L
。肝功能：总胆红素（
TBIL
）≤
1.5
×正常值上限（
ULN
）；谷氨酸氨基转移酶（
ALT
）≤
5
×
ULN
（
HCV-RNA
阳性受试者除外）；天门冬氨酸氨基转移酶（
AST
）≤
5
×
ULN
（
HCV-RNA
阳性受试者除外）；白蛋白≥
30 g/L
。肾功能：肌酐（
Cr
）≤
1.5
×
ULN
；如
> 1.5
×
ULN
，肌酐清除率需≥
50mL/
分钟（根据
Cockcroft-Gault
公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时间（
APTT
）≤
1.5
×
ULN
；凝血酶原时间（
PT
）≤
1.5
×
ULN
；国际标准化比值（
INR
）≤
1.5
×
ULN
。尿常规
/24
小时尿蛋白：尿蛋白，尿蛋白定性≤
1+
；如≥
2+
，则需进行
24
小时尿蛋白检查，如
24
小时尿蛋白
< 1g
，则允许入组。
13
女性受试者必须满足：绝经（定义为至少
1
年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和
/
或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前
7
天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率
< 1%
的避孕措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少
120
天）（年失败率
< 1%
的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器），而且不得哺乳。
14
男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少
120
天内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
5.
排除标准
1
已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌。
2
研究药物首次用药前
5
年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。
3
准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植者。
4
通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁）。
5
有症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（
CNS
）或软脑膜转移。如果满足如下所有标准，则
CNS
病灶经过治疗的无症状受试者可以入选：在
CNS
之外必须有可依据
RECIST v1.1
测量的病灶；患者无颅内出血或脊髓内出血病史；转移灶仅限于小脑或幕上区（即，无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶）；在完成
CNS
导向治疗后至开始研究治疗之间，无进展证据；患者在开始研究治疗之前
7
天内未接受过立体定向放疗，在开始研究治疗之前
14
天内未接受过全脑放疗，在开始研究治疗之前
28
天内未接受过神经外科切除手术治疗；患者无持续使用糖皮质激素治疗
CNS
疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗；在筛选时新检出
CNS
转移灶的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究，且无需重复筛查脑扫描结果。
6
半年内发生过脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括
QTc
间期男性≥
450 ms
、女性≥
470 ms
）（
QTc
间期以
Fridericia
公式计算）。
7
按照美国纽约心脏病学会（
NYHA
）标准（附录五）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：
LVEF
（左室射血分数）
< 50%
。
8
有肝性脑病病史。
9
根据影像，存在
HCC
的主干阻塞（
main portalbranch, Vp4
）的门静脉癌栓（
portal vein invasion
）、下腔静脉（
inferior venacava
）或右心房癌栓（
cardiac involvement
）。门静脉主干有癌栓，但对侧分支血流通畅者可以入组。
10
涉及主要气道、血管或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴＜
30 mm
）。
11
人类免疫缺陷病毒（
HIV
）感染。
12
患有活动性肺结核病。
13
既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者。
14
存在已知活动性或自身免疫病或病史。
15
研究药物首次用药前
28
天内接受过减毒活疫苗的治疗。
16
研究药物首次用药前
14
天内或研究期间，需要使用皮质类固醇（
> 10 mg/
天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤
10 mg/
天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代。
17
研究药物首次用药前
14
天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染。
18
研究药物首次用药前
28
天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要
3
周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。
19
研究药物首次用药前
28
天内，接受过任何针对靶病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞术（
TACE
）、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）。
20
在开始研究治疗之前
28
天内接受过放疗和在之前
60
天内接受过腹部
/
骨盆放疗，在开始研究治疗之前
7
天内对骨病症进行的姑息放疗除外。
21
放疗引起的
AE
未恢复至
CTCAE
≤
1
级者。
22
既往接受过任何
T
细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于细胞毒性
T
淋巴细胞相关抗原
-4
（
cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4
，
