正文
阮卡淳博士（Dr. Katrin Rupalla）是现任百时美施贵宝（BMS）中国开发部负责人，负责领导研发团队制定BMS在中国的开发战略和规划。Katrin职业生涯的大部分时间在跨国公司工作，来中国之前她在BMS欧洲注册部担任副总裁一职，BMS 两个免疫肿瘤（I-O）新药CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD-1抑制剂nivolumab都于其任内在欧洲上市。此前她还担任过新基公司注册部执行总监，并曾在罗氏瑞士总部和美国任职，负责全球药物研发工作。18年的跨国工作经验让Katrin积累了多国政策法规背景下成功注册新药的经验。
撰文|施樱子
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2017年9月，BMS免疫肿瘤（I-O）治疗药物PD-1抑制剂nivolumab在全球同类产品中首先获得了肝癌和胃癌的适应症，由于这两类肿瘤在中国地区也十分常见高发，因此获批消息受到了广泛的关注。
2016年1月，Katrin接手中国临床开发大旗，当时BMS免疫肿瘤（I-O）治疗针对中国高发癌种肺癌的临床研究刚刚初步开展，在她的领导下， BMS针对在中国的其它高发癌种如肝癌、胃癌、食管癌等相关适应症的临床研究也相继展开，此外，nivolumab和CTLA-4抑制剂ipilimumab联合用药的研究也正在积极进行中。从这些举动可以看出，Katrin的到来让BMS对中国的产品开发进行了全新的布局。
近日，
研发客
有幸采访阮卡淳博士（Dr. Katrin Rupalla），请她详细阐述了免疫肿瘤治疗药物近期在生物标志物、适应症拓展、耐药问题解决、联合用药等方面的研发新进展，并介绍了BMS这类产品在中国的开发策略。
Katrin认为当前I-O治疗药物最突出的特点在于新产品的开发速度。过去一些典型的肿瘤治疗药物，如紫杉醇、贝伐珠单抗等，在全球范围内获得十个以上不同的适应症都需要十年的时间，但BMS的nivolumab在不到三年的时间内，已在美国获得了13项适应症，覆盖9个不同的肿瘤类别，相比之下，I-O产品的新适应症获批十分迅速。FDA慷慨地授予这类药物突破性疗法认定，其他地区的监管机构也给予产品优先审评的机会，Katrin认为这是科学和监管科学的双重进步。
采访中，她说自己决定接受BMS中国开发部负责人这一职务，主要是看到了中国患者在肿瘤治疗领域巨大的未被满足的需求，I-O治疗已经为欧美患者带来获益，但中国患者的需求依然迫切。她也特别强调，近两年中国的药品审评审批改革给她留下了深刻的印象，新的审评环境让中国未来有更多的机会参与全球研发。以下是采访的全部内容。
问：您曾经提到在免疫肿瘤药物的开发中，生物标志物是一个很重要的研究方向，最近在这方面BMS有哪些新的突破？
Katrin：
生物标志物的研究非常重要。需要通过生物标志物的识别，发现部分患者对I-O治疗没有应答的原因。同时，利用生物标志物找到的靶点及其作用机制，在I-O治疗的基础上有选择性地再加上其他新的或者现有药物进行联合治疗，以提高应答率。
生物标志物还会被用于耐药方面的研究，例如TMB（肿瘤突变负荷）这个生物标志物是BMS在相关临床试验的回顾和分析中发现的，它能够反映药物治疗和无进展生存期之间的关系，能够帮助我们对患者的预后以及可能出现的耐药时间做一个估计。
在I-O治疗领域，生物标志物的创新速度目前非常快，除了已经有的PD-L1、MSI-H等生物标志物，未来还会探索TMB、LAG-3等更多领域。
问：目前生物标志物开发的挑战在哪里？
Katrin：
挑战主要在免疫治疗和靶向治疗的生物标志物不一样，靶向治疗针对突变，生物标志物能够清楚地根据突变的数量预测疗效。但在免疫治疗中，单一的生物标志物并不能很好地解释免疫肿瘤学中复杂的疾病机理，因此不同时候选择的生物标志物也会有差异，可能是PD-L1也可能是TMB，有些时候还需要几个组合应用，这些方面都还处于研究探索的阶段。
问：为什么BMS一直在坚持探索免疫肿瘤治疗相关的联合用药？
Katrin：
目前多个临床研究的结果已经证明，免疫肿瘤治疗针对肺癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等种类的癌症，拥有更高的应答率。但有数据显示，只有大约20%的患者能从中受益。癌症细胞非常聪明，它会通过各种不同的方法来避免或者阻碍药物的攻击，因此，不管是靶向治疗、化疗还是免疫治疗，都会有耐药的情况出现，所以我们尝试通过联合用药解决可能出现的耐药问题。目前全球已经有超过1000个相关的临床研究正在开展。
BMS开展的Checkmate-214临床试验的结果证明，I-O+I-O联合治疗能够为患者带来总生存期（OS）的获益，因此BMS正在对此作进一步研究。另外BMS也在评估I-O和其他药物联用的治疗效果，例如I-O与化疗、I-O与靶向药以及I-O与放疗等，都有相关的临床研究正在开展。下一步还可能探索三种不同产品的联合使用。
这么做最主要的一个目的，就是提升患者的长期生存率，让患者能存活超过五年；大部分情况下，这也意味着疾病治愈的可能。BMS的愿景是把癌症转化为慢性病，令更多的患者获得治愈的可能。
问：不同的免疫肿瘤治疗药物联用，如果作用机制相同，联用是否会造成药物毒性的叠加? BMS是如何选择联用方案的药品组合的，怎样减少不良反应出现，增加患者的耐受性？
Katrin：
首先要针对不同产品进行分析。目前观察发现nivolumab和ipilimumab在治疗时，使用不同剂量副作用也有所不同。所以首先需要研究清楚各个不同产品的药代动力学特点。nivolumab到目前为止已在全球积累了大量的关于药物安全性方面的数据，正是在此基础上，我们考虑尝试nivolumab与ipilimumab的联用方案。
其次是要关注联合用药中各药物的使用剂量问题，目前正在开展临床研究的I-O药物nivolumab和ipilimumab的联用，有三种不同的剂量组合。我们需要根据患者的病情和癌症类型选择不同的方案。有些情况下，nivolumab的用量会多一点，ipilimumab的用量会少一点，有的时候正好相反，这主要是为了实现安全性和疗效之间最好的平衡。
问：针对具体患者的联合用药方案是怎么制定的？
Katrin：
BMS在临床设计方面做了很多尝试。以nivolumab为例，会先让患者使用nivolumab单药治疗，两个月后观察应答情况；如果没有应答，会考虑在原有基础上再加一个新药，再观察应答情况。也就是说，从病人的角度来讲，会先从单一治疗开始，看疾病进展以及对药物的应答情况，然后再考虑是否增加第二个药物。例如如果发现患者没有应答是因为T细胞被抑制，则可以选择增加使用激活T细胞的药物。通过这种临床设计，帮助我们找到适合患者的最佳药物联用方案。
问：一般我们认为免疫应答作用是相对持久的，临床上的真实情况是不是这样的？
Katrin：
针对肺癌，免疫肿瘤治疗平均两个月之后才会看到病人有应答。而靶向治疗，2~4个星期就会看到肿瘤缩小。通常来说，越快有反应，出现耐药的可能性越大。所以，I-O治疗的优势之一，就是耐药出现的时间更晚。
问：目前发现的肿瘤免疫疗法可能的耐药原因是什么，是否还是癌细胞的突变？
Katrin：
针对靶向治疗和化疗，出现耐药的原因是癌细胞的突变。靶向治疗或化疗进行了一段时间之后，肿瘤细胞就会开始出现突变，耐药也随之出现，但是免疫治疗的情况不同。虽然相较于靶向治疗，免疫治疗的优势之一就是耐药出现的时间更晚，但免疫治疗有多种不同的耐药机制，情况更加复杂。以nivolumab为例，免疫疗法的作用机制需要T细胞针对肿瘤发挥杀伤效果。但是，有些病人的肿瘤里面没有T细胞，用免疫治疗就没有效果；有的病人肿瘤里有T细胞，但其他细胞可能抑制了T细胞的活性，免疫治疗中T细胞的活性非常重要，鉴于免疫治疗产生耐药的原因非常复杂，目前科学界对于这个领域还处于比较早期的研究阶段。
问：I-O治疗患者的长期获益是怎样的？
Katrin：
CheckMate-017、CheckMate-057汇总分析显示，nivolumab 治疗组患者3年总生存率17%，两倍于多西他赛治疗组；据估算，经治晚期非小细胞肺癌患者接受nivolumab治疗的5年总生存率为16%，观察到的长期生存跨PD-L1表达水平与肿瘤组织学类型；且长期随访未发现nivolumab新的安全性信号。
肺癌，特别是转移性肺癌，在免疫治疗获批之前，在美国的患者通过传统治疗获得的5年生存率不到5%；而这组免疫治疗新的研究数据是16%，翻了三倍多，这个意义是非常重大的。世界卫生组织对慢性疾病的定义，就是中位的五年生存率，这组临床试验结果说明nivolumab将有可能使一部分患者将肺癌转变为慢性疾病。
对于长期治疗的疗效，近期报道过CheckMate-153研究的结果，CheckMate-153研究比较的是持续用药和用药一年的疗效对比，研究结果显示持续用药显著优于只用一年。对于三年、五年生存曲线变得平坦，就需要做更长时间的追踪性临床试验。
问：BMS免疫肿瘤治疗产品在中国的临床研究是什么时候开始的，目前取得了哪些进展？
Katrin：
BMS很早就将中国纳入到BMS免疫肿瘤产品的全球开发当中。早在2011年，BMS中国就向CFDA递交了I-O药物在中国的临床试验申请（CTA）。 BMS也是第一个在中国获批进行PD-1抑制剂临床试验的公司，目前已经完成了PD-1抑制剂III期临床试验患者入组。
在全球范围内，中国也是目前参与全球研发项目最为全面的国家之一。BMS针对中国高发的癌种如肺癌、肝癌、胃癌等已经相继开展了相关的研究，另外还有各种不同的联合用药临床研究正在进行，包括I-O+I-O以及I-O+化疗的联合治疗临床研究。
问：亚裔人群在免疫肿瘤
药物安全性和药代动力学方面
和欧美人群是否有差异？
Katrin：
在亚裔人群与欧美人群差异性方面，CSCO期间，BMS发布了首个关注nivolumab用于中国实体瘤患者安全性和药代动力学的CheckMate -077研究的初步结果，研究表明，中国经治晚期或复发实体瘤患者接受nivolumab治疗耐受性良好，安全性特征与之前报告的一致，药代动力学特征与之前在美国人群中进行的研究（CA209-003研究）基本一致。
问：为什么您一再提到关注中国患者的需求，同时致力于针对中国高发的癌种开展临床研究？
Katrin：
癌症治疗到目前为止仍然是一个巨大的未被满足的医疗需求，而中国癌症患者平均五年生存率只有30%，美国这个数字是60%~70%，因此我们希望更多地关注如何提高中国癌症患者的长期生存率。同时，我们看到在某些癌症的发病率上，中国跟西方国家有所不同。中国发病率最高的癌症是肺癌、胃癌和肝癌；而西方国家相对较多的则是乳腺癌、前列腺癌、肺癌。
因此，BMS希望中国参与到全球新药研发过程的同时,也针对中国市场所特有的、或非常明显的未被满足的医疗需求，比如肺癌、肝癌、胃癌等，更有侧重地进行投入和研发。此外，针对中国特有的亚型和癌种，如EGFR突变、鼻咽癌等，BMS也会关注，目前已有产品处于早期研发阶段。
2017年9月，BMS免疫肿瘤药物的胃癌和肝癌适应症在全球首先获批。胃癌患者的应答率可以高达30%，总生存率也令人感到振奋，肝癌也有不错的治疗数据呈现，这两个适应症都有众多中国患者。BMS的策略是把全球最好的产品，结合中国市场上一些特有的未被满足的需求进行开发。
问：最近两年中国的新药审评审批制度改革是否给BMS在中国的产品开发带来促进作用？
Katrin：
药物审评审批制度的改革将使中国患者有机会更快地加入BMS全球临床开发项目中，加上CTA审批时间的大幅缩短，以抗癌药物为代表的重要创新药物将获得较以往更为快速的审批，这意味着患者将有机会更快地获得创新治疗方式，从而获得更好的生存获益。
未来，BMS将持续在免疫肿瘤（I-O）领域进行研究。我们希望创新药物在中国上市的时间，能够尽可能贴近美国和欧洲市场，中国能够紧跟全球的创新步伐。目前中国在审评审批方面的改革措施，让我们相信未来完全有可能实现这样的预期。
问：BMS在中国下一步还有哪些计划？
Katrin：
BMS会持续不断地在中国加强对创新和研发领域的投入，我们在中国有非常多的开发项目，未来还会增加。针对现有产品的中国研发，BMS还会继续进行生物标志物方面的研究；同时考虑整合丰富的免疫肿瘤（I-O）治疗产品线，设计不同的联合治疗方案。我们会特别聚焦中国患者还未被满足的一些临床需求。
BMS采用的是开放式创新的模式，与中国研究机构之间开展众多合作。比如和清华大学之间的合作项目，就包括新产品开发和孵化器等方面。中国很多大学都有非常好的研究正在开展，如何把大学实验室的研究和创新实实在在地转化到临床，是BMS非常关注的一个方面，也是需要投入的一个领域。我们一方面参与新产品的开发，另一方面，也希望帮助中国大学的研究成果进一步落地，共同合作使中国患者更快、更好地获益于本土的创新成果。
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