Nat Commun丨天津医科大学陈莉明/孙蓓合作研究发现内皮AGGF1促进视网膜血管生成作用机制

iNature · 公众号 · · 2025-02-09 00:00

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异常血管生成是与缺血性视网膜病变相关的关键过程，其潜在的病理机制仍然知之甚少。

2025年2月4日，天津医科大学陈莉明及孙蓓共同通讯在 Nature communications 上在线发表题为 “ Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling ” 的研究论文。 研究证实具有G贴片和FHA结构域（AGGF1）的血管生成因子1在糖尿病患者中升高并诱导视网膜血管生成。

机制研究表明，HIF-1α直接调节AGGF1表达。AGGF1通过增加肿瘤坏死因子配体超家族成员12（TNFSF12）与成纤维细胞生长因子诱导型14（FN14，TNFRSF12A）的结合来上调细胞周期蛋白的表达。此外，靶向AGGF1可减弱缺血性视网膜病变的病理性新生血管形成。研究发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可以早期抑制AGGF1信号通路以达到治疗效果。 总体而言，研究阐明了参与内皮AGGF1依赖性事件的病理性视网膜血管生成的潜在机制，并强调了一种有效治疗缺血性视网膜病变的疗法。

缺血性视网膜病变是工业化国家失明的主要原因。 其特征是组织紊乱和渗漏性新生血管形成。因此，病理性血管生成已被确定为这些视网膜血管性疾病治疗的关键靶点。血管内皮生长因子（VEGF）是一种血管生成因子，是血管生成的关键调节因子。玻璃体腔注射抗VEGF药物已成功用于临床研究。 然而，VEGF中和疗法存在加速某些患者光感受器萎缩的主要风险对一些血管疾病患者无效。因此，迫切需要确定新的治疗靶点。

AGGF1，也称为VG5Q，是一种新型血管生成因子，在血管生成和血管发育中起关键作用 。该分子是在罕见的遗传性血管病Klippel Trenaunay综合征（KTS）中发现的第一个易感基因。KTS的主要特征是静脉曲张和毛细血管畸形，其发病机制与过度血管生成和AGGF1表达有关。既往研究表明，AGGF1在内皮细胞中高度表达，并表现出与VEGF相似的功能，可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。 此外，据报道AGGF1在胃癌、肝细胞癌和结直肠癌的肿瘤组织中高表达，并且可以调节肿瘤血管生成。然而，AGGF1在缺血性视网膜病变中的作用仍不清楚。

在这项研究中，使用遗传学和药理学阻断试验来研究AGGF1的功能和视网膜病理性血管生成的潜在机制。 研究发现AGGF1的升高是导致视网膜血管生成的主要生物过程。研究还提供了证据表明，EC特异性AGGF1敲除可改善氧诱导视网膜病变（OIR）视网膜的病理性血管生成和血管闭塞。此外，研究证明AGGF1增加肿瘤坏死因子配体超家族成员12（TNFSF12）与成纤维细胞生长因子诱导14（FN14，TNFRSF12A）的结合，并通过上调细胞周期蛋白促进病理性视网膜血管生成。此外，研究发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）早期抑制AGGF1信号通路，从而延缓视网膜疾病进展。研究阐明了AGGF1在视网膜血管生成病理过程中的作用机制，并将其确定为治疗视网膜病理新生血管的潜在治疗靶点。 总之，研究提出了缺血性视网膜病变的治疗靶点。

图1 内皮来源的AGGF1减轻缺血性视网膜病变的机制示意图 （摘自 Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55970-3

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