Biomaterials：免疫调节生物粘附技术

摘要

生物粘合剂在医学和工程领域（如伤口护理、组织工程和外科手术）具有重要应用。与传统缝合和钉合方法相比，生物粘合剂可减少组织损伤、促进愈合并易于操作。近年来，生物粘合剂与免疫工程策略的结合催生了 免疫调节生物粘合剂 ，能够在应用部位局部调控免疫反应，从而改善治疗效果（如减轻伤口或植入物炎症，或增强局部免疫以提升癌症疗效）。这类材料兼具生物粘附与免疫调节功能，在伤口管理、组织再生、植入式医疗设备和术后癌症管理等领域展现出潜力。本文综述了生物粘附与免疫调节的相互作用机制，重点关注通过化学和物理策略调控免疫反应的原理，以及此类材料在伤口愈合和癌症治疗中的应用。同时，文中讨论了长期稳定性和有效性等挑战，并强调需进一步研究以充分挖掘其临床潜力。

1. 引言

生物粘合剂是通过氢键、共价交联或物理缠结等作用粘附生物组织的天然或合成聚合物。与传统合成粘合剂（如硅胶、丙烯酸酯）不同，生物粘合剂强调生物相容性，通常含功能基团（如-COOH、-NH₂）并具有可降解性。近年来，生物粘合剂从传统伤口闭合工具（如缝合线）发展为水凝胶贴片、喷雾剂等新型递送系统，并扩展至药物递送、可穿戴医疗设备和生物支架等领域。

为拓展临床应用，研究者将免疫调节功能整合到生物粘合剂中，使其能靶向调控局部免疫反应。例如，通过粘合剂基质递送免疫刺激或抑制信号，结合其固有的粘附特性，实现局部免疫增强或抑制。传统生物粘合剂仅作为被动屏障或结构支撑，而免疫调节生物粘合剂可主动调节免疫细胞募集与活性，为精准免疫治疗开辟新途径。

2. 免疫反应

2.1 先天性免疫的细胞与体液因子

先天性免疫通过物理屏障（如皮肤）和免疫组分（如吞噬细胞、补体蛋白）快速响应损伤或感染。生物粘合剂可通过模拟损伤部位的生化环境（如血凝块基质）调控中性粒细胞和巨噬细胞的募集。例如，纤维蛋白基粘合剂可放大DAMP信号，促进炎症期的免疫细胞浸润。巨噬细胞表型（促炎M1或抗炎M2）受微环境调控。生物粘合剂可诱导M2极化，分泌抗炎因子（如IL-10）以缓解过度炎症，或增强M1活性以清除病原体。

2.2 适应性免疫的细胞与体液因子

适应性免疫通过抗原呈递细胞（如树突状细胞）激活B、T细胞，形成免疫记忆。生物粘合剂可通过递送肿瘤抗原或细胞因子激活细胞毒性T细胞，或释放免疫抑制因子（如IL-10）促进移植耐受。此外，整合趋化因子的粘合剂可定向引导免疫细胞迁移，增强局部免疫活性。

2.3 生物材料的免疫反应

植入材料可能引发异物反应（FBR），导致慢性炎症和纤维包裹。生物粘合剂通过调控表面化学、机械性能或缓释免疫调节剂，可抑制炎症并促进植入物整合。例如，两性离子材料（如聚羧基甜菜碱）通过超亲水表面减少蛋白质吸附，从而降低纤维化风险。

3. 伤口愈合

伤口愈合分为止血、炎症、增殖和重塑四阶段。生物粘合剂不仅闭合伤口，还通过调控免疫细胞（如巨噬细胞极化）和细胞因子网络（如TGF-β、VEGF）促进修复。例如，含儿茶酚衍生物（如聚多巴胺）的粘合剂可通过清除活性氧（ROS）减轻炎症，或整合ECM组分（如硫酸化透明质酸）抑制纤维化。

4. 免疫调节生物粘合剂的设计策略

4.1 化学组成与凝胶机制

通过调整材料组成（如硅酸盐支架增强炎症，海藻酸盐支架抑制炎症）或整合ECM成分（如脱细胞基质促进M2极化），可定向调控免疫反应。高通量筛选技术助力发现具有特定免疫调节功能的聚合物。

4.2 生物活性分子递送

粘合剂可作为生长因子、细胞因子或药物的递送平台。例如，递送抗炎药物或代谢调节剂（如增强氧化磷酸化）可促进M2极化；递送免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）可增强肿瘤免疫治疗。

4.3 物理性质调控

材料刚度、拓扑结构和亲疏水性影响免疫细胞行为。软粘合剂模拟组织力学特性，可减少炎症；表面拓扑结构（如两性离子涂层）通过调控蛋白质构象抑制异物反应。

5. 免疫抑制应用

针对植入物和移植排斥，生物粘合剂可减少纤维包裹。例如，双层水凝胶（如Janus贴片）一面粘附组织，另一面抗粘附，同时缓释免疫抑制药物（如FK506）延长移植物存活。金属离子（如Zn²⁺）与生长因子（如BMP-2）协同可增强骨整合。

6. 伤口愈合应用

免疫调节粘合剂通过递送抗炎因子（如miRNA纳米颗粒）或活体材料（如富血小板血浆）加速修复。例如，含藻类与益生菌的水凝胶可缓解缺氧并抑制感染，促进愈合微环境。

7. 癌症治疗应用

粘合剂可局部递送免疫检查点抑制剂（如抗CD47抗体）或催化产生活性氧（ROS）诱导肿瘤免疫原性死亡。例如，载CaCO₃纳米颗粒的纤维蛋白胶可中和肿瘤酸性微环境，增强巨噬细胞吞噬活性。多孔粘合剂还可作为抗原库，招募树突状细胞并激活T细胞。

8. 结论与未来方向

免疫调节生物粘合剂通过整合材料科学与免疫学，为精准医疗提供新工具。未来需关注：

1. 智能响应材料 ：开发光、pH或机械力响应的动态粘合剂。

2. 长期稳定性与降解性 ：平衡粘附持久性与生物安全性。

3. 精准免疫调控 ：基于个体化需求设计靶向免疫通路。

4. 多疗法集成 ：结合基因编辑、干细胞递送与智能设备。

5. 临床转化挑战 ：优化规模化生产、成本与监管审批流程。

跨学科合作将推动此类材料在再生医学、癌症治疗等领域的突破。