【导读】鼻咽癌是东亚和东南亚地区高发的恶性肿瘤，主要采用放射治疗（RT）。然而，缺氧诱导的放射抗性是一项重大挑战。纳米酶是一种具有类似催化酶活性的纳米材料，可将肿瘤微环境中升高的过氧化氢转化为氧气，是一种很有前景的放射增敏策略。在这项研究中，团队发现转铁蛋白受体1（TfR1）是鼻咽癌中的上调靶点，其表达水平与缺氧呈正相关。
2025年1月21日， 中国科学院生物物理研究所范克龙教授、中山大学附属第五医院影像医学部王颖教授和广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科张哲教授团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Hypoxia-tropic delivery of nanozymes targeting transferrin receptor 1 for nasopharyngeal carcinoma radiotherapy sensitization”的研究论文。研究结果表明，TfR1是缺氧性鼻咽癌病变中一个可利用的细胞表面靶点。靶向TfR1的纳米酶有望通过原位氧生成机制，提高RT对鼻咽癌的治疗效果。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56134-z
纳米酶是一种具有类似催化酶活性的纳米材料，可将肿瘤组织和器官中内源性升高的过氧化氢（H2O2）转化为氧气。这种策略可为肿瘤组织提供精确、持续的氧气供应，避免了氧气释放失控、快速耗竭或潜在毒性等问题，更符合临床需求。尤其是由铂（Pt）、金（Au）和钯（Pd）等高Z元素组成的纳米酶，不仅能缓解缺氧，而且对电离辐射有很强的吸收能力，是很有前途的放射增敏剂候选物。然而，鉴于目标H2O2底物仅限于缺氧病变部位，且生成率相对有限（最多0.5毫摩尔/104个细胞/小时），要成功缓解缺氧，就必须开发具有强大靶向性的高活性纳米酶。
在这项研究中，团队对高通量基因表达数据库（GEO）中的鼻咽癌队列进行了缺氧评分。分析结果揭示了鼻咽癌的严重缺氧状态。团队发现转铁蛋白受体 1 (TfR1) 是鼻咽癌患者缺氧病变的可靠细胞表面靶点。然后，团队将铂纳米颗粒（PtNPs）装入笼状的人类重链铁蛋白（HFn）（TfR1的特异配体）中，创造出一种缺氧靶向纳米酶（Pt-HFn）。通过在细胞系衍生异种移植（CDX）和患者衍生异种移植（PDX）鼻咽癌模型中进行系统验证，团队证明这种纳米酶与RT结合使用的疗效，优于单独使用RT或RT与游离铂铑或临床放射增敏剂结合使用的疗效，同时观察到的不良反应极小。
为了评估Pt-HFn的放射增敏潜力，团队分析了C666-1 CDX模型对局部RT（6Gy）结合Pt-HFn的治疗反应。单独接受RT治疗的小鼠表现出肿瘤生长延迟，而RT和Pt-HFn联合治疗则能更明显地抑制肿瘤。在治疗后第3天，Pt-HFn+RT组的肿瘤出现了明显的细胞凋亡，而单独使用RT的肿瘤只出现了轻微的细胞凋亡。到第17天治疗终点时，非RT组或单独RT组的所有小鼠均已死亡（肿瘤体积超过1,000立方毫米），而Pt-HFn+RT组的9只小鼠中有7只仍然存活。
然后，团队对C17 PDX小鼠进行了体内实验，比较了PtNPs和Pt-HFn与局部放疗（6Gy）的放射增敏效果。结果表明，与单独使用RT相比，PtNPs和RT的组合只能适度延缓肿瘤生长，而Pt-HFn和RT的组合则具有显著的肿瘤抑制作用。到治疗的第20天，Pt-HFn+RT组的存活率为71.4%，而其他各组的小鼠均已死亡。这些结果表明，Pt-HFn比PtNPs能更有效地增强放疗效果，这与它改善肿瘤分布和缓解缺氧的能力是一致的。
Pt-HFn对体内C17 PDX肿瘤的RT疗效增强。
1. TfR1作为潜在靶点：鼻咽癌临床数据分析显示，转铁蛋白受体1（TfR1）在肿瘤中过表达，并与缺氧密切相关，具有作为缺氧性鼻咽癌治疗靶点的潜力；TfR1是细胞铁吸收的关键转运体，缺氧条件下其表达增强，帮助癌细胞吸收铁，以维持氧化还原平衡和侵袭性增殖。
2. TfR1的调控机制：TfR1是缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的下游靶标，HIF-1α在缺氧条件下激活TfR1表达，促进铁吸收；TfR1的过表达可能增加缺氧性鼻咽癌对铁氧化的敏感性，未来可通过铁螯合剂或单克隆抗体等手段靶向TfR1，实现铁耗竭治疗策略。
3. TfR1在溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）中的应用：TfR1是LYTACs的常见靶点，可用于靶向降解细胞外和膜结合蛋白；TfR1的高表达使其成为开发LYTACs治疗缺氧鼻咽癌的合适靶点。
4. HFn作为药物载体的优势：HFn（铁蛋白）是一种多功能笼形药物载体，能够容纳多种小分子或金属原子，对缺氧病变具有更强的靶向性；基于HFn的Pt-HFn纳米药物可有效富集于鼻咽癌缺氧病灶，改善肿瘤微环境（TME），增强放疗敏感性。
5. Pt-HFn纳米药物的特性：Pt-HFn通过热处理和一步还原过程制备，具有大规模生产的可行性；该纳米药物在缺氧靶向、辐射吸收和催化活性方面表现出优越性，可显著增强单剂量和分段放疗的疗效。
6. 临床应用潜力：Pt-HFn在治疗复发性鼻咽癌方面具有潜在疗效，但对远处转移灶的益处可能有限；需要进一步研究Pt-HFn的长期毒性、最佳剂量和治疗频率，并探索其与化疗和免疫疗法的联合应用。
7. 未来研究方向：深入研究TfR1在缺氧性鼻咽癌中的过表达机制；探索Pt-HFn在辐射激发后的催化活性变化及其在临床放疗增敏中的应用潜力；评估Pt-HFn与多种治疗策略的联合应用效果，以推动其临床转化。
参考资料：
1.Chen, Y.-P. et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet 394, 64–80 (2019).
2.Sun, X. et al. Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma: An analysis of survival and treatment toxicities. Radiother. Oncol. 110, 398–403 (2014).
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