药物刺激，诱导Caspase-3激活，诱导癌细胞凋亡，是抗癌疗法的重要策略之一。但是部分癌细胞在Caspase-3激活后，并不发生死亡，甚至增殖更加旺盛，是重要的耐药机制之一。学习癌细胞的不死之术，也是进一步提高抗癌治疗效果的基础。
在需要细胞更新的组织发育和整个生命过程中，许多细胞通过凋亡的机制，不断消除更替。Kerr及其同事在1972年创造了“细胞凋亡”一词，以区分正常发育过程中“自然发生的”细胞死亡和由急性组织损伤引起的坏死（Kerr, J.F.R., A.H. Wyllie, and A.R. Currie. 1972. Apoptosis: A basic biological
phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br.
J. Cancer. 26:239–257）。细胞凋亡既可以通过与细胞外因子的相互作用触发，也可以由内在（细胞内）事件触发。
胞外凋亡途径（Adv Protein Chem Struct Biol 2021）
胞外因素可以是类固醇激素以及TNF受体超家族的各种配体（例如 FASL、TRAIL、TNF-α）。配体与这些死亡受体之一结合，导致 caspase-8 与 Fas 相关的死亡结构域 （FADD） 接头蛋白结合，从而形成死亡诱导信号复合物 （DISC）。caspase-8 募集到 DISC 中促进其寡聚化和通过自裂解激活。然后，活化的Caspase-8诱导下游效应Caspase-3的激活，随后进入细胞死亡的最后阶段。
胞内凋亡途径（Adv Protein Chem Struct Biol 2021）
导致细胞凋亡的内在或线粒体途径可以由多种刺激启动，包括病毒感染、缺氧、体温过高、氧化应激以及因暴露于有毒化学物质或辐射暴露而产生的应激信号。这种促凋亡细胞应激源的结果促使线粒体外膜的透化，以及细胞色素c等凋亡因子从线粒体膜间空间释放到胞质中。随后，形成凋亡体复合物（含有细胞色素c/Apaf-1 /Caspase-9），然后触发效应Caspase-3/7激活。越来越多的证据表明，caspase-3活性除了作为细胞死亡的刽子手功能外，还可以影响正常和恶性细胞的存活、增殖和分化，包括“非自主”和“细胞自主”两种机制。非自主性机制是指caspase-3介导细胞凋亡，其相邻细胞出现补偿性增殖，也被称为凋亡诱导的细胞增殖（apoptosis-induced proliferation，AiP）,在伤口愈合和组织再生中起着关键作用。
PGE2是一种有效的 AiP 诱导剂。放化疗后，癌细胞半胱天冬酶依赖性PGE2的产生，诱导恶性细胞增殖和再生。重要的是，除了促进肿瘤细胞再生外，caspase-3 刺激的 PGE2 释放，还有助于上皮间充质转化 （EMT）、抗癌免疫和治疗耐药性。PGE2通过激活不同的信号通路来促进EGFR的磷酸化和内化。PGE2通过PGE2受体（EP）介导的Src或PKA激活，或通过诱导EGFR配体的释放来促进EGFR磷酸化。同样，IL-1β信号通路通过增加CXCL1的产生来促进EGFR的激活，而CXCL1又通过CXCR2或通过src介导的机制来激活EGFR。最终诱导肿瘤细胞增殖，转移。
Cancers 2023
AiP 依赖于 caspase-3 的激活，但 AiP 也可以通过 caspase-3非依赖性激活的机制，促进周围细胞的凋亡抗性。细胞自主（或直接）机制是指不导致细胞死亡的 caspase-3 内在活性，引起同一细胞中分化和增殖活性变化。caspase-3 的亚致死性激活已被证明可通过多种底物的蛋白水解裂解，从本质上促进细胞增殖。
Caspase3激活的非凋亡靶点J. Cell Biol. 2022 doi.org/10.1083/jcb.202201159在caspase-3靶点中，有细胞周期检查点的调节因子。这些底物首先在凋亡细胞中被发现。然而，进一步的研究表明，即使在没有细胞凋亡的情况下，半胱天冬酶对这些底物的切割也调节细胞周期进程，例如在增殖的HeLa细胞中，半胱天冬酶活性在M到G1过渡步骤中起作用。
