HR+乳腺癌患者长期面临疾病复发的风险，因此，延长内分泌辅助治疗可能可以进一步降低疾病复发风险。既往的研究已经显示，对于辅助他莫昔芬5年后继续延长内分泌治疗可以降低疾病进展风险。但对于HR阳性的绝经后早期乳腺癌患者中，序贯5年辅助内分泌治疗后，继续延长AI治疗，是否可以进一步降低疾病复发风险，尚无研究证据。近期，DATA研究结果正式发布在《Lancet Oncology》，将为这一问题带来答案。
近10年来，乳腺癌的治疗取得重大进展，患者的总生存得到显著提高。回顾欧洲乳腺癌患者的生存数据，1999-2001年，乳腺癌年龄调整的5年相对生存率为78%，2005年-2007年，5年相对生存率为78%升高到82%。既往的数据显示，在绝经后HR阳性的乳腺癌患者中，辅助5年AI，或2-3年他莫昔芬序贯AI满5年，相比于辅助他莫昔芬5年，可以降低30%复发风险。在辅助他莫昔芬5年后继续延长他莫昔芬的治疗或AI，同样可以改善生存。因此，ASCO和ESMO指南推荐，HR阳性的早期乳腺癌，推荐使用辅助AI治疗或他莫昔芬序贯AI治疗满5年，或接受他莫昔芬5年的患者继续延长辅助内分泌治疗至10年。
此外，一些临床医生会推荐接受序贯内分泌治疗5年后的患者继续延长内分泌治疗，对于HR阳性的患者，持续面临疾病复发的风险，术后5-10年复发风险为5%；术后10-20年，淋巴结阴性和阳性患者的复发风险分别为2%和3%。然而，目前关于接受序贯内分泌治疗满5年的患者，继续延长AI的使用时间能否给患者带来获益，缺乏研究证据。基于这一问题，进行了DATA研究，这是一项前瞻性的随机开放多中心III期研究，在HR阳性的绝经后早期乳腺癌患者中，评估2-3年辅助他莫昔芬治疗后，序贯不同时长的AI治疗。
DATA研究是一项开放的多中心研究，在荷兰79个国家进行。研究入组绝经后的HR阳性的早期乳腺癌，患者已经完成了2-3年辅助他莫昔芬治疗，且未发现疾病复发。允许患者在围术期接受过化疗和／或放疗，研究入组时，曲妥珠单抗尚未纳入标准治疗。其他排除标准包括：在本次乳腺癌诊断前10年内有乳腺癌病史，5年内有其他浸润性恶性肿瘤病史（皮肤基底部鳞癌或宫颈原位癌除外）。
患者在2-3年辅助他莫昔芬治疗后，1:1随机分配至接受6年（延长内分泌治疗组）或3年（对照组）辅助阿那曲唑治疗。分层因素包括：淋巴结状态（阳性 vs 阴性），HR状态（ER和PR均为阳性 vs ER阳性PR阴性 vs ER阴性PR阳性），HER2状态（阳性 vs 阴性 vs 状态未知），他莫昔芬治疗时长（<=2.5年 vs >2.5年）。
主要研究终点为适应性的DFS，即随机3年后的DFS（因为两组患者均接受了3年的阿那曲唑治疗）。定义为疾病进展的终点事件包括：非浸润性和浸润性乳腺癌复发（局部，区域或远处），第二原发非浸润性和浸润性乳腺癌和其他恶性肿瘤（皮肤基底癌或鳞癌，宫颈原位癌除外），或任意原因的死亡。次要研究终点为适应性的OS，即随机3年后的OS，第二原发乳腺癌发生率和不良事件。
2006年6月至2009年8月，研究共筛查了1912例患者，其中955例分配至3年阿那曲唑组，957例分配至6年阿那曲唑组。其中1860例（6年组931例，3年组929例）患者为合格的入组人群，见下图1.
图1. 研究入组流程图
本次汇报该研究中随机3年后疾病没有进展的1660例患者的研究数据。两组患者的基线特征均衡。6年组和3年组随机时的年龄分别为57.7岁和57.6岁，接受他莫昔芬治疗的中位时长都分别为2.3年。
最后随访日期为2016年7月14日，适应性的中位随机时间为4.2年。6年组和3年组，3年适应性的DFS率分别为90.7%和88.9%；5年适应性的DFS率分别为83.1%和79.4%，HR=0.79（95%CI：0.62-1.02；P=0.066），见下图2A。图2B和图2C分别分析了不同分层因素（淋巴结状态和ER／PR状态）患者的DFS比较。进一步对比两组患者的5年适应性OS率，6年组和3年组分别为90.8%和90.4%，HR=0.91；95%CI：0.65-1.29；P=0.60，见图2D。
图2. 主要和次要研究终点和亚组分析。
探索性的分析提示，无论患者既往是否接受过化疗，在ER和PR均阳性且淋巴结阳性的患者中（n=849），6年组对比3年组，观察到5年适应性OS率的改善，分别为84.4%和76.2%，HR=0.64；P=0.0075。此外，在大肿瘤（>=T2，N=429），也观察到OS的改善，5年适应性OS率分别为82.7%和69.2%；HR=0.53；P=0.0031.
图3. DFS的亚组分析
第二原发乳腺癌发病风险对比：适应性的5年累积第二原发乳腺癌发病率，6年组和3年组分别为1.5%（95%CI：0.5-2.4）和3.3%（95%CI：1.7-4.9），HR=0.50；95%CI：0.23-1.07，P=0.068，如下图4，两组没有统计学差异。
图4. 第二原发乳腺癌的累积发病风险对比
安全性对比：与预期一致，在随机后的头3年，两组患者的不良事件发生率相当，但从整个观察期来看（随机后0-6年），6年组的关节痛或肌肉痛发生率更高，分别为58% vs 53%；骨质疏松的发生率也更高，分别为21% vs 16%。但3-4度的关节痛或肌肉痛发生率，两组相当，分别为9%和9%；3-4度的骨质疏松的发生率，两组也相当，分别为2%和1%。在心血管不良事件发生率上，两组也相当。多数的不良事件为1-2度，未观察到致死性的毒性。
DATA研究在绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者中，探索了在完成5年序贯辅助内分泌治疗后，继续延长内分泌治疗能否改善患者的生存结局。结果显示，在总体人群中，完成5年序贯内分泌治疗后，继续使用阿那曲唑3年不会显著改善患者的DFS和OS。然而，亚组分析提示，对于部分特定人群，延长内分泌治疗确实能带来生存获益，如本研究所示，ER和PR均为阳性的患者。基于这一研究结果，目前不推荐所有绝经后HR阳性的患者，在完成5年序贯内分泌治疗后，继续延长AI治疗，但部分患者可能从延长治疗中获益。此外，研究者认为，随着治疗时间的延长，患者用药的依从性下降，因此，在推荐延长AI治疗时，临床医生应该充分考量潜在的获益和风险。
Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1502–11.
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