本期为大家带来的是细胞重编程领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Nat Biotechnol：重磅！科学家开发新型体外重编程技术 利用抗体将皮肤样细胞转化成诱导多能干细胞
doi:10.1038/nbt.3963
日前，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自斯克利普斯研究所的科学家通过研究发现了一种新方法能够将普通的成年机体细胞重编程为干细胞。研究人员对由1亿个抗体组成的文库进行筛选，发现了多个抗体能够将成熟的皮肤样细胞转化成为诱导多能干细胞（ipsCs）。
利用多种类型的成熟细胞来制造iPSCs通常涉及将四种转录因子基因插入到细胞中的DNA中，当将研究人员所鉴别出的抗体应用于成熟细胞中，即将抗体同细胞表面蛋白相结合后，这些抗体就能够作为三种标准转录因子基因插入的替代物。研究者Kristin Baldwin教授说道，基于本文研究，我们最终就能够在并不给细胞核中放入任何物质的前提下制造出ipsCs，也就意味着这些干细胞携带的突变较少，而且整体具有优良的特性。
研究者能够利用患者自身的细胞来制造iPSCs，而iPSCs在个体化细胞疗法和器官再生领域有着重要的用途，然而研究人员所设想的iPSCs的临床应用目前并未实现，部分原因是因为在制造iPSCs过程中存在一定风险。标准的iPSCs诱导过程（OSKM）主要包括将四种转录因子蛋白/基因（Oct4， Sox2， Klf4和c-Myc）引入到成体细胞中，随着基因被引入且开始活化，其所编码的转录因子蛋白就开始对细胞重编程使其成为ipsCs。
但该过程存在的一个问题就是，病毒的插入或核重组因子的过量产生或许会损伤细胞DNA促进细胞癌变，另外的问题就是细胞核的重编程常常会产生一系列携带可变特性的iPSCs，当在实验室中利用ipsCs研究疾病时这种可变性或许就会引发一些问题。相比较而言，在普通动物的发育过程中，细胞的身份会被来自细胞外部的分子信号所改变，而这也会诱导基因活性的改变，但并不会引发DNA的任何风险插入。
为了寻找天然的信号通路，研究人员通过联合研究对人类抗体文库进行筛选，鉴别出了新型的基于抗体的药物以及一些新型的探针。在初期的一组实验中，研究人员尝试寻找能够替代Sox2和c-Myc的抗体，随后他们建立了大量的小鼠成纤维细胞（用来在实验中制造ipsCs），并且插入了表达Oct4和Klf4的基因，下一步研究者将会将抗体文库基因加入到细胞群体中来进行深入的搜寻；这样研究人员就能够观察到哪种细胞能够开始形成干细胞群落，也就是说，这些细胞所产生的抗体能够代替Sox2和c-Myc的功能，并且诱发细胞身份开关，对这些细胞的DNA进行测序就能够帮助研究人员确定关键的抗体。
基于这种方法，研究人员发现了能够代替Sox2和c-Myc的两种抗体，在一组类似的试验中，研究者发现，两种抗体能够替代Oct4这种转录因子。目前研究人员并不能找到能代替转录因子Klf的抗体。从原则上来讲这种新型的抗体筛选方法不仅能够帮助研究人员寻找到替代OSKM转录因子的抗体，还能够帮助研究抗体发挥作用的天然信号通路；研究者发现，其中一个替代Sox2的抗体能同细胞膜上名为Basp1的蛋白相结合，这种结合作用就会阻断Basp1蛋白的正常活性，并且移除其对WT1的抑制，WT1是一种能够在细胞核中发挥作用的转录因子蛋白，当解除束缚后，WT1就会改变多个基因的活性，包括Sox2等，从而促进干细胞状态的产生和维持。
在某些癌症中WT1常常会过量产生，而且其被认为是一种癌基因，本文研究或能帮助研究人员理解癌症发生和干细胞状态之间的密切关联；下一步研究人员将会利用人类细胞（而不是小鼠细胞）进行更大规模、更复杂的抗体筛选研究，他们希望能够获得更多突破性的研究结果。
2. Nature：清华大学科学家发现T细胞重编程新方法，有助治疗一系列免疫疾病
doi:10.1038/nature23475
当免疫系统因过度活跃的细胞或抑制它的功能的细胞而失去平衡时，它导致一系列疾病，如牛皮癣和癌症等。通过操纵某些被称作T细胞的免疫细胞的功能，人们可能有助恢复免疫系统的平衡和开发出靶向这些疾病的新疗法。
在一项新的研究中，来自中国清华大学、美国格拉斯通研究所、加州大学旧金山分校和Agios 制药公司的研究人员首次揭示出一种重编程特定T细胞的方法。更加准确地说，他们发现如何将增强免疫系统的促炎性T细胞转化为抑制免疫系统的抗炎性T细胞，而且反之亦然。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism"。论文通信作者为清华大学药学院院长丁胜（Sheng Ding）教授、清华大学医学院的董晨（Chen Dong）教授和Agios 制药公司的Edward M. Driggers。丁胜同时也是加州大学旧金山分校药物化学教授和格拉斯通研究所高级研究员。
这些研究人员研究了两类细胞：效应T细胞，激活免疫系统让我们的身体抵抗不同的病原体；调节性T细胞，协助控制免疫系统，阻止它攻击周围的健康组织。
丁胜教授说，"我们的发现可能对自身免疫疾病治疗、干细胞疗法和免疫肿瘤学疗法产生重大的影响。"
通过利用药物开发上的专业知识，丁胜课题组鉴定出一种小分子药物能够成功地将效应T细胞重编程为调节性T细胞。他们的研究详细地描述了一种协助将一种细胞类型转化为另一种细胞类型的代谢机制。
这种重编程T细胞的方法可能具有几项医学应用。比如，在自身免疫疾病中，效应T细胞被过度激活，从而给身体造成损伤。将这些效应T细胞转化为调节性T细胞可能有助降低这种过度激活，让免疫系统恢复平衡，因而治疗这种疾病的根源。
此外，这项研究可能改进基于干细胞的疗法。至少在理论上，产生调节性T细胞可能促进免疫耐受性，阻止人体对新植入的细胞产生免疫排斥。
论文第一作者、丁胜实验室博士后研究员Tao Xu解释道，"我们的研究也可能促进人们努力开展免疫肿瘤学研究和开发癌症疗法。这类疗法并不直接靶向癌症，而是激活免疫系统，这样它就能够识别癌细胞，并且攻击它们。"
很多癌症通过控制调节性T细胞来抑制免疫系统，从而产生一种肿瘤能够生长且不会被检测出来的环境。在这种情况下，丁胜课题组的发现可能被用来将调节性T细胞转化为效应T细胞从而增强免疫系统，因此，它能够更好地识别和摧毁癌细胞。
3. Cell：重大突破！增强子重编程导致胰腺癌具有转移能力
doi:10.1016/j.cell.2017.07.007
正如人那样，细胞也有记忆。它们从一开始出现之时就获得分子标志物来协助指导它们的产生。一项新的研究揭示出癌变的细胞可能利用这些早期的记忆促进它们转移，或者说扩散到体内较远的部位。这种转移是大多数癌症患者死亡的原因。
这项研究提供强有力证据来支持对癌细胞转移的这种说法。它特别适用于一种最为常见的被称作胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA）的胰腺癌中的癌细胞。相关研究结果于2017年7月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为"Enhancer Reprogramming Promotes Pancreatic Cancer Metastasis"。论文通信作者为美国冷泉港实验室（CSHL）的副教授Christopher Vakoc和CSHL癌症中心主任David Tuveson教授。
对Vakoc而言，他们发现的癌细胞通过"记住"从它们的早期时就处于不活跃状态的一种发育程序获得扩散能力的证据意味着"每个细胞从某种意义上说就像是一把上了膛的枪"。
Vakoc实验室的博士后研究员Jae-Seok Roe和Tuveson实验室的博士后研究员Chang-Il Hwang开展的实验试图发现能够让癌细胞转移的尚不明确的机制。他们着重关注胰腺细胞，这是因为几乎每个胰腺癌病例都以癌细胞转移和患者较早的死亡告终。仅大约8%的胰腺癌患者在确诊后能够存活5年。
尽管众所周知癌症的产生有遗传因素，但是让它具有扩散能力的因素依然难住了科学家们。Vakoc团队的最新研究结果证实癌细胞转移具有表观遗传原因。该团队采用了Tuveson实验室开发出的胰腺类器官技术。胰腺类器官能够让Vakoc团队比较6只小鼠中的正常的胰腺导管细胞和来自处于胰腺癌的三种不同阶段---恶化前、恶化和转移---的小鼠中的细胞。
Roe说，"肿瘤形成是由遗传事件驱动的，但是它的扩散能力可能并不涉及DNA序列上的直接变化。"这在他们对胰腺类器官的分析中得到证实。通过比较非癌变的胰腺类器官和肿瘤源性胰腺类器官（tumor-derived pancreatic organoid）中的细胞，发生癌细胞转移的胰腺类器官中的细胞在被称作增强子的基因组序列元件中表现出相当数量的变化。这些基因组序列元件存在于所有的细胞中，在正常情形下被细胞用来开启基因。Vakoc说，"我们证实，为了发生转移，癌细胞本质上必须改变它的整个远程通信网络，即重编程它的增强子。"
Vakoc团队追踪到蛋白FOXA1活性的增加导致这种重编程。FOXA1通常在细胞早期时有活性，但此后就进入不活跃状态。这项新的研究表明在癌症中，FOXA1活性能够让细胞返回到一种发育上较为原始的状态，在这种状态下，胰腺处于正在形成的过程中，而且细胞发生增殖和迁移。
FOXA1激活会诱导增强子重编程，从而让癌细胞具有转移性，这是一种表观遗传机制，而不是一种遗传机制。这至少在这种胰腺癌中解释了癌细胞转移机制，而且这可能也适用于其他的癌症。 Vakoc说，"根据我们的研究结果，增强子重编程能够让癌细胞获得转移能力似乎是说得通的。"
4. Nat Biotechnol：将人星形胶质细胞重编程为多巴胺能神经元，有助治疗帕金森病
doi:10.1038/nbt.3835
帕金森病是一种主要影响运动系统的神经退行性疾病。它的特征在于大脑中的多巴胺能神经元（dopaminergic neuron）渐进性丧失。尽管当前的疗法旨在补充多巴胺水平，但是没有一种疗法能够恢复这些丢失的细胞。如今，在一项新的研究中，来自瑞典、奥地利、西班牙和美国的研究人员开发出一种方法：将神经胶质细胞（glial cell）转化为活性的多巴胺能神经元，并且所产生的多巴胺能神经元能够部分恢复帕金森病模式小鼠的运动功能。这项概念验证研究可能为开发出一种治疗这种疾病的新方法铺平道路。相关研究结果于2017年4月10日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为"Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model"。
论文通信作者、瑞典卡罗林斯卡研究所分子神经生物学家Ernest Arenas说，"在帕金森病中，多巴胺能神经元死亡，但是与此同时，由于炎症，一些神经胶质细胞变得活跃，并且增殖。因此，我们认为一种有趣的技术很可能是将这些神经胶质细胞重编程为这种疾病中丢失的细胞。"
Arenas和同事们首先在体外利用含有三种参与神经元身份和生长的转录因子、一种多巴胺能神经元特异性的微RNA（microRNA, miRNA）和几种促进染色质重塑和协助大脑发育的小分子的病毒感染人星形胶质细胞（一种在大脑中大量存在的神经胶质细胞），测试了这种技术。
这些研究人员能够成功地将高达16%的人星形胶质细胞转化为能够在体外发放动作电位的多巴胺能神经元。Arenas告诉《科学家》杂志，"我们真地对这些细胞的生理性质感到吃惊。这些重编程细胞具有非常好的电生理学性质，但是由干细胞分化产生的神经元很难具有这种性质。"
当这些研究人员将这种方法应用到帕金森病模式小鼠（它们的纹状体中的多巴胺能神经元被一种毒素杀死）体内时，这些小鼠表现出改善的运动行为和步态控制。德国慕尼黑大学神经科学家Magdalena G?tz（未参与这项研究）告诉《科学家》杂志，"这项研究的主要成就在于他们展现了重编程神经元实现的行为效应。"她补充道，在此之前，尽管很多研究小组在体外和在体内已将多种神经胶质细胞转化为神经元，但是没有一个研究小组报道了相应的行为变化。
美国宾夕法尼亚州立大学生命科学教授Gong Chen（未参与这项研究）说，"在体内产生多巴胺能神经元是一种完美的方法来替换当前的治疗帕金森病的左旋多巴方法。"左旋多巴（L-dopa）是一种多巴胺前体分子，经常被用来治疗帕金森病症状。Chen补充道，"通过在局部产生多巴胺能神经元，你能够极大地降低整个大脑中的多巴胺受体脱敏。"然而，他指出当前方法中的重编程效率是相对较低的。在最近的一项研究中，Chen团队能够在体内的小鼠皮层中重编程高达90%的星形胶质细胞（Cell, 6 February 2014, doi:10.1016/j.stem.2013.12.001）。
Arenas承认鉴于他的团队的方法仍然是一种早期的原型，它仍然有显著的改进空间。他说，"我们首个关注点是改进这种重编程效率。"他也注意到他的团队当前需要利用转基因小鼠选择性地表达注射到星形胶质细胞中的基因。为了使得这种技术可用于人体测试，该团队计划开发允许这种病毒特异性地靶向神经胶质细胞的方法，而无需使用转基因宿主。
在过去10年，神经胶质细胞重编程激起了很多研究人员的兴趣，他们将它视为一种通过补充丢失的神经元来治疗神经退行性疾病和大脑损伤的有前景的方法（Neuron, 17 August 2016, doi:10.1016/j.neuron.2016.08.004）。G?tz说，"在过去10到15年期间，这个领域发展迅速：从一种看似奇怪的方法发展为一种吸引着很多研究人员的广为人所接受的方法。"
Chen说，"我预测这将是再生医学的下一个前沿。我们无需注射任何外源的干细胞，我们能够仅使用内部的神经胶质细胞。我认为这个领域将继续蓬勃发展。"
5. Nat Biotechnol：重磅！科学家开发出可编程活细胞的新型平台 有望成功破解细胞功能
doi: 10.1038/nbt.3805.
人类机体由数万亿个细胞组成，微型计算机能够通过接受来自外部环境的信号来完成多种复杂的行为；如今合成生物学家们就能够对活细胞进行工程化操作来通过将其基因转变成为可编程的回路从而实现对细胞的控制；近日一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自波士顿大学的研究人员通过研究提出了一种新型的简化平台，这种平台能够更加快速有效地对哺乳动物细胞进行靶向作用，并且将其编程为一种特殊的遗传回路。
研究者Wilson Wong教授说道，合成生物学家们试图去解决的问题就是我们如何让细胞制定决策并且设计一种新型策略来使得这种决策成为我们所要的那种；基于特殊的遗传回路，我们利用了一种完全不同的设计方法开发出了一种新型框架，来对特殊的细胞类型进行靶向作用，并且使其能够完成不同类型的计算，最终或许就能够用来设计新方法来促进组织工程学、干细胞研究以及诊断领域的创新性研究。
从历史学上来讲，对遗传回路进行工程化操作的灵感来自于电子电路设计，而遗传回路能够利用转录因子遵循相类似的方法，但实际上这其中存在很多困难，因为研究者很难预测一种全新的遗传代码，而对哺乳动物细胞进行研究或许也是一项非常棘手的工作，因为哺乳动物的细胞是一个多变的环境，其能够表现出高度复杂的行为。
这项最新研究中，研究者Wong利用DNA重组酶进行研究，这种酶类能够切割并且黏贴DNA序列片段，从而就能够允许对细胞和其行为进行更多的靶向性操作，研究者所开发的平台名为"BLADE"（Boolean logic and arithmetic through DNA excision，通过DNA切割进行的布尔逻辑和运算），其指的是细胞被重编程所利用的计算机语言，以及被重编程后所实现的计算结果；这种新型平台能够帮助研究者在一种流线型的设备上利用不同的信号或输入语言来控制输出或细胞的行为。
研究者Benjamin Weinberg指出，从本质上来讲，在平台BLADE的帮助下，我们就可以在哺乳动物细胞中完成任意组合的计算，虽然在当前的研究中我们无法构建出所需的细胞特殊行为，但我们想要阐明的是，利用该平台我们就能够构建出所需要的回路来实现所要寻找的细胞行为。这项研究中，研究人员利用BLADE平台成功构建出了100多个回路样本，Weinberg表示，研究者们能够有意识地构建出具有复杂功能的复杂回路来阐明这种设计的可能性，其中就包括对人类细胞编程来添加或者减少细胞的数量，目前我们已经将设计计划上传到了一个开放的在线资源库中，以便其他研究者能够下载该工具在其研究中进行使用；后期研究者将会继续优化该技术，并且插入某些软件程序使得该平台更加便于使用，同时他们还计划利用该平台深入探索其在医疗诊断领域的应用。
最后研究者Wong说道，在BLADE平台被开发之前，任何一个回路都需要花费多年来构建，为了使其能够功能化运行，我们还需要利用反复试验法来确保其能够按照我们的想法"工作"； 研究者Wong从事合成生物学研究已经15年了，他从未看到过能够利用该平台进行第一次尝试就能够构建出一种复杂的回路，基于该研究结果，本文的研究者们非常激动，后期他们还希望进行更为深入的研究来继续利用BLADE平台进行更为深入的探索研究。
Cell：细胞治疗领域观察者
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