大型的实体肿瘤就是个「传销组织」，任何踏入它势力范围之内的T细胞，都会乖乖地放下武器。无论是正常的T细胞，还是被改造过的「战神」CAR-T细胞。
然而，在肿瘤小时候，T细胞可不是这样。在体内肿瘤负荷很低，肿瘤实体还未完全竣工的时候，T细胞不仅可以直接狙杀癌细胞、抑制肿瘤能量通道血管的形成，还可以释放信号调动周围的免疫细胞围攻肿瘤。
在不同的场景下，T细胞的不同表现（原画师：王爽）
导致这种变化的原因主要是T细胞被肿瘤微环境「洗脑」，大量与破坏肿瘤相关的基因被关闭，包括T细胞的两大利器，γ干扰素和细胞坏死因子。
作为FDA批准的药物，γ干扰素可以用来治疗慢性肉芽肿疾病以及骨硬化病［1］。其实γ干扰素在癌症治疗中的重要作用也在众多临床实验和动物实验都得到充分的验证［2］，它能够直接作用于癌细胞从而抑制癌细胞生长［3，4］。目前临床实验发现γ干扰素能提高前列腺癌和黑色素瘤患者的生存率，特别是对2期和3期的卵巢癌有较好的治疗效果［5］。
虽然γ干扰素在体外实验中对癌细胞的作用效果显著，但是γ干扰素还没被FDA批准作为抗癌药物［5］！更重要的是，肿瘤微环境中哪些基质细胞响应了γ干扰素信号，并对肿瘤消褪有着决定性作用，这个问题尚不为科学界所了解。
肿瘤细胞打掉T细胞的干扰素背后，究竟隐藏着怎样不为人知的秘密？肿瘤为什么如此害怕干扰素？
前不久，德国Max Delbrück分子医学中心的Thomas Blankenstein教授团队在顶级期刊《自然》上发表的一篇重要研究论文，给我们解开了这一谜团［6］。
Thomas Blankenstein教授
Blankenstein教授发现，γ干扰素可以作用于肿瘤里血管内皮细胞，促进肿瘤血管收缩，切断肿瘤能量供应，血液流动暂停，从而导致肿瘤消褪［6］。以前的研究都是集中在干扰素可以抑制肿瘤早期的血管形成，而这篇文章则是首次在动物体内证明了γ干扰素可以促进肿瘤血管收缩进而引发肿瘤消褪！
难怪肿瘤要打掉T细胞里的γ干扰素，原来它可以摧毁肿瘤内最重要的「基础设施」。
Blankenstein教授和论文的第一作者Thomas Kammertoens博士表示，「我们想要了解T淋巴细胞是如何抑制肿瘤的。而γ干扰素是T细胞武器库中最重要的一种武器。我们知道γ干扰素通过肿瘤微环境来攻击癌细胞，我们现在想知道哪些细胞响应了γ干扰素这一信号。」
由于在成熟的肿瘤内T细胞不能再分泌γ干扰素，研究人员想要研究干扰素对实体瘤的影响就要另想办法。于是他们设计了一种特殊的小鼠模型，这种小鼠体内的一种细胞被改造，在一种特殊物质的刺激下，可以产生γ干扰素。这样一来问题就解决了。
接下来，研究人员让这些小鼠只在巨噬细胞中能接受γ干扰素信号。然而他们发现，单单激活巨噬细胞中的γ干扰素通路并不能使肿瘤消褪。这说明了巨噬细胞不是γ干扰素消除肿瘤的唯一要素。
同样的道理，只在小鼠的纤维母细胞或者淋巴细胞激活γ干扰素通路也都不能使肿瘤消褪，这说明了纤维母细胞和淋巴细胞也都不是γ干扰素消除肿瘤的唯一要素。
这可让研究人员陷入了困境，究竟什么细胞才是最重要的呢？他们意外地发现，肿瘤中的血管都消失了！ 这让他们思考，会不会γ干扰素对组成血管的血管内皮细胞有作用呢？
当他们只让小鼠的血管内皮细胞接受γ干扰素信号，从而激活γ干扰素通路，他们惊奇的发现，小鼠的肿瘤显著的变小了！这说明只有打通了血管内皮细胞的任督二脉（γ干扰素信号通路），才能够使肿瘤消褪。这也证明了血管内皮细胞是γ干扰素消除肿瘤的必要因素：γ干扰素能够引发肿瘤中的血管收缩，切断对肿瘤的血液供应，从而使肿瘤缺乏营养而饿死。
上：受到γ干扰素刺激后，肿瘤内血管随着时间推移消退
下：受到γ干扰素刺激后，肿瘤内血流逐渐消失
那么γ干扰素是如何作用于血管内皮细胞从而使肿瘤消褪的呢？研究团队使用了活体显微成像技术对肿瘤区域进行成像。这是一种活体成像技术，即小鼠还没死亡之前对小鼠身上的肿瘤连续几天的进行成像。他们发现在给小鼠中诱发γ干扰素合成24小时之后，肿瘤中血管开始收缩，小血管开始消失，大血管开始变细。48小时之后，血管进一步收缩，并于96小时之后完全探测不到。
将荧光标记的血红细胞注射到小鼠血管中，他们发现，血液流速也随着血管的收缩逐渐的减慢。而γ干扰素引发的这种血管收缩作用只是针对肿瘤，对小鼠肾脏和脾脏等正常器官中的血管和血液流速并没有影响。这种γ干扰素作用于血管内皮细胞并使血管收缩类似于贫血症中非出血性的组织坏死。
Blankenstein教授表示，「γ干扰素可以切断肿瘤的血液供应并使肿瘤长期得到控制。也许相比于直接杀伤癌细胞，摧毁肿瘤的『基础建设』要来的更有效！这个研究为科学家们提供了改善T细胞免疫疗法治疗实体瘤的新思路。」
抗血管生成一直是肿瘤疗法的一个重要思路，科学家们希望通过抑制肿瘤的血管生成，进而切断癌细胞的能量供应，最后达到饿死肿瘤的效果。目前国内用于治疗晚期非小细胞肺癌的恩度，就是这么一种抗肿瘤血管靶向药物。
肿瘤内血管消退和血流消失过程
然而单一的抗肿瘤血管靶向药物疗效并不是很亮眼，主要原因有几个：一个是不同的肿瘤促进血管生成的方式是不一样的，一个单一靶向的抗血管药物并不能对所有的肿瘤有效。另外一个原因就是，即使对某一些肿瘤有效，癌细胞并不会马上快速的被杀死，存活下来的癌细胞很大几率的通过突变产生了耐药性。因此，抗血管生成药物往往要跟化疗联合，才能更有效的抑制肿瘤。即便如此，化疗产生的副作用也是不言自明。科学家们需要一个新的抑制肿瘤血管生成的思路。
目前γ干扰素还未被FDA批准成为抗癌药物，一旦获批，将是对付肿瘤的一大利器。然而目前的临床研究是基于γ干扰素对癌细胞的直接杀伤，我们通过今天介绍的这个研究所了解到的这个机制，γ干扰素或者肿瘤坏死因子来破坏肿瘤的血管网络来抑制肿瘤，将更具威力更有前景。
何以见得呢？
首先，在因为了解到这个机制后，理论上所有的肿瘤都可以使用γ干扰素治疗，因为不管癌细胞如何突变，任何肿瘤都需要血管网络来供给营养，而血管由内皮细胞组成，γ干扰素就可以对任一种肿瘤进行杀伤。此谓之为广谱性。而这种想法，在这篇研究出现之前是无法想象的，一个药可以用于所有的肿瘤！
其次，使用γ干扰素治疗肿瘤，不会对正常细胞造成损伤，而是特异地到达肿瘤微环境中并摧毁其中的血管网络。而不是像化疗药物那样，「杀敌一千，自损八百」。此谓之为特异性。这一种既广谱又特异的治疗方案，如果在临床中得到证实，那将是一个划时代的治疗方案！将造福无数癌症患者！
最后，以后研究人员再设计更高级的CAR-T疗法时，可以重点考虑γ干扰素这个因子。
本文作者：许宜添，美国康奈尔大学生物在读博士，免疫与微生物学方向。
参考资料：
1、U.S. Food & Drug Administration, Drugs, Interferon γ-1b. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm109130.htm
2、Blankenstein, T. The role of tumor stroma in the interaction between tumor and immune system. Curr. Opin. Immunol. 17, 180–186 (2005)
3、Zhang, B., Karrison, T., Rowley, D. A. & Schreiber, H. IFN-γ - and TNF-dependent bystander eradication of antigen-loss variants in established mouse cancers. J. Clin. Invest. 118, 1398–1404 (2008)
4、Listopad, J. J. et al. Fas expression by tumor stroma is required for cancer eradication. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 2276–2281 (2013)
5、Wikipedia, Interferon γ. https://en.wikipedia.org/wiki/Interferon_gamma.
6、Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression. Nature 545, 98–102 (04 May 2017).
