【JNCI】CML患者可以停止TKI治疗吗？

三成CML患者可停用TKI

多数慢性髓细胞白血病（CML）患者通过服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）过上了正常的生活。然而，越来越多的证据表明，这些患者中大约有1/3最终会脱离治疗，且不会带来疾病复发。

今年1月份，美国国家综合癌症网络同意，对于某些特定患者可以在社区中停止TKI治疗。欧洲专家组对此也表示赞同。

停止TKI的患者必须要进行监测，以防疾病复发。频繁监测或许为他们带来不便，但是停药也会为他们带来获益，包括避免副反应以及节省不需要再额外支出的医疗成本。据统计，在美国，因TKI停药而节省的医疗成本常超过10万美元/人。

当9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因融合时，会发生CML。该异常的BCR-ABL融合基因，也被称为费城染色体，会编码一种蛋白，使细胞在血液和骨髓中生长失控。通过灭活该蛋白，TKI可杀死成熟的CML细胞，阻止包含融合基因的年轻干细胞进一步发展。

CML的治疗目标为实现深度分子应答

美国食品和药品监督管理局于2001年批准了第一个TKI药物伊马替尼，这使得CML由一种致命性疾病转变为一种可管理的疾病。目前，四种更强效的TKI——达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、普纳替尼，已经用于CML的治疗当中。

医生通过检测患者治疗后其体内还剩下多少BCR-ABL蛋白而评估患者对药物的应答状况。CML的治疗目标为实现深度分子应答。深度分子应答通过国际分级方案定义，即BCR-ABL蛋白水平低于治疗前基线水平的程度。例如，BCR-ABL蛋白水平下降1000倍，则认为分子应答为3.0或MR 3.0；下降10000倍，则分子应答为MR 4.0。

既往进行的停止TKI治疗的研究，通常仅纳入了MR稳定在4.0或更好的患者。2016年在圣地亚哥召开的美国血液学会年会上，研究人员呈现了至今最大型的“停药临床试验”的中期数据。这项试验被称为欧洲停止酪氨酸激酶抑制剂研究，纳入了821例伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼至少治疗3年的患者，并且这些患者在治疗的最后一年，其MR稳定在4.0或更好。数据显示，停止治疗3年后，38%的患者未发生疾病复发。其他患者一般在停药后的6个月内发生复发，这强调了停药的第一年，每月监测疾病复发的重要性。

其他研究也得出了相似的结果。例如，一项“法国停止伊马替尼研究”的最新数据表明，44/100例入组的患者在停止治疗后的77个月，仍未发生疾病复发。“我们会问，这些患者是否已经将他们的疾病治愈了。”法国波尔多大学血液学教授，同时也是该研究主要完成人员的Francois Xavier Mahon说。约1/4停药患者出现了戒断综合征，其特征为骨痛和一般可以在3个月内自行缓解的其他症状。

何种患者可以停药

Mahon教授在引用了十多个“停止TKI试验”的累积证据后表示，治疗成功主要取决于治疗时间和分子应答的深度和持续时间。最新的美国国家综合癌症网络指南指出，TKI治疗时间必须至少保持3年，患者停药前，必须保持2年时间的MR 4.0或更好。指南也建议，具有加速或急变期CML史的患者，不要停止治疗。

此外，也不建议伊马替尼耐药的患者停药。“伊马替尼外的任何一种TKI，无论其治疗效果如何好，都不能停止伊马替尼。”英国皇家利物浦大学医院血液学教授Richard Clark说。虽然伊马替尼停药后，另一种TKI可能产生更快速和更深度的分子应答，但这常会带来更差的副反应。例如，达沙替尼可诱发肺动脉高压，而尼洛替尼具有心血管疾病风险。

目前，不能轻易耐受TKI和想要怀孕的女性是否可以停用TKI，已经引起了越来越多研究者的兴趣。“但是，也对一些患者脱离治疗持怀疑态度。”纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心白血病服务临床主任Michael Mauro博士说，“甚至那些检测不到BCR-ABL的患者也只有一半的几率成功，因此停药仍然是一场赌博。”根据在英国进行的DESTINY研究的最新数据，在停药前1年，将TKI剂量减半“是某些患者更适合的一种选择”，Clark说。据了解，DESTINY试验入组了125例MR 3.0或更好的患者，并且在停药前的1年将患者的TKI剂量减半。去年的美国血液学会年会对这项试验进行了报道，从报道的初步结果来看，剂量降低期的复发率仅为6.9%。

停药后监测非常必要

几乎所有疾病复发患者都会对重启既往治疗产生应答。但是，Mauro博士却表达出担忧，即在美国分散的医疗卫生体系的背景下，患者可能对疾病复发的监测不足。他说：“更为重要的是，这些患者却真的需要随访数年，这更增加了监测不足的几率。”

目前，研究人员正在调查为何一些患者能成功脱离TKI治疗，而其他患者不能。证据表明，某些患者中，停止TKI可诱导免疫应答，使得CML干细胞保持可控。“甚至在最好的病例中，停药5年~10年后，我们仍然会检测到BCR-ABL的指纹图谱，但是它似乎仍处于免疫系统的控制之下。”Mauro说，“我们需要做的是，给患者足够长时间的治疗，从而消除可以造成疾病复发的任何诱因。同时，我们需要更好的方法来区别哪些患者需要继续治疗，哪些患者不需要。”

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