【高分综述 052】将治疗诊断学概念转化为神经肿瘤学：打破障碍

• 治疗诊断学（Theranostics）结合了分子成像和靶向放射性核素治疗，为个性化癌症治疗提供了新途径。

• 治疗诊断学在临床试验中显示出显著疗效，并已在前列腺癌和神经内分泌肿瘤的治疗中获得批准。

• 尽管已有多种治疗手段，但大多数脑肿瘤患者仍面临治疗选择有限的困境。该领域的发展将有助于将治疗诊断学理念成功转化为脑肿瘤治疗的有效手段。

脑肿瘤治疗现状与治疗诊断学的潜力

• 脑肿瘤包括多种类型的肿瘤，具有不同的临床表现、组织病理学和分子遗传特征、影像学特征、治疗策略和预后。

• 成人最常见的神经肿瘤诊断包括脑膜瘤、胶质瘤、垂体瘤和肺癌、乳腺癌或黑色素瘤的脑转移。

• 尽管一些肿瘤类型可能通过手术切除得到治愈，但大多数脑肿瘤患者尽管接受了包括手术、放疗和药物治疗在内的多模式治疗，仍然面临生命限制。

• 治疗诊断学是精准医疗的进展概念，它整合了基于诊断生物标志物评估的靶向治疗和分子成像。

• 治疗诊断学在核医学中自20世纪40年代以来就已存在，当时碘-131的生产使得良性甲状腺疾病和分化型甲状腺癌的成像和治疗成为可能。

• 治疗诊断学的优势包括：非侵入性生物标志物驱动的患者选择、评估个体患者肿瘤表现中生物标志物的异质性、剂量学适应的个体化调整给药活动，以及随时间对治疗反应的基于成像的疾病监测。

立场文件制定过程

• EORTC是位于比利时布鲁塞尔的独立非政府非盈利癌症研究组织，旨在提升癌症治疗标准。

• 脑肿瘤组（BTG）是EORTC下属小组之一，专注于脑肿瘤的临床研究。

• 鉴于治疗诊断学的潜力，BTG成立了核医学委员会（NMC），并于2023年3月在布鲁塞尔的EORTC BTG大会上介绍了相关项目。

• NMC通过在线问卷调查EORTC BTG成员，以评估对脑肿瘤靶向放射性核素治疗临床试验的兴趣和招募能力。调查结果支持开展靶向放射性核素治疗临床试验，并显示出成员对参与此类试验的高度兴趣。

战略定位与招募能力

• EORTC脑肿瘤组专注于神经肿瘤学领域的临床试验，旨在改变实践标准。

• 过去几十年，通过与国际合作组织合作的大型随机临床试验，定义了脑肿瘤患者的治疗标准，重点关注EBRT和系统性药物治疗。

• NMC的调查结果显示，EORTC BTG成员中核医学科的广泛可用性和对非CNS癌症应用放射性核素治疗的经验，以及对招募胶质瘤、脑膜瘤或脑转移患者进入临床试验的高度兴趣。

临床试验规划考虑

• 脑肿瘤包括多种类型和亚型，每种肿瘤都有其独特的临床特征、组织病理学和分子遗传特征。选择一个合适的分子靶标是靶向放射性核素治疗成功的关键。理想的分子靶标应该在肿瘤组织中均匀表达，主要或完全在肿瘤细胞或肿瘤微环境中表达，以最大化治疗效果并限制非靶向效应和毒性。

• 肿瘤的恶性程度、生长动态和对先前治疗的放射抗性等因素可能会影响靶向放射性核素治疗的疗效。例如，已经批准的靶向放射性核素治疗在具有相对较慢生长动态的肿瘤类型中显示出积极结果，如甲状腺癌、转移性前列腺癌和转移性神经内分泌肿瘤。

• 目前可用的放射性核素药物主要使用β发射同位素，如碘-131、钇-90或镥-177。下一代放射性药物可能采用α发射同位素（如锕-225、镭-223）或奥格电子发射同位素（如碘-125、铟-111），这些可能更适合生长速度快和/或对放射有抗性的肿瘤类型，但这些治疗由于物流原因尚未广泛用于人类。

• 对于α发射体和奥格电子发射体，其特征是空间辐射范围短，需要考虑肿瘤细胞内化、细胞内捕获和足够保留时间的策略，以最大化治疗效果。

• 探讨靶向放射性核素与EBRT、放疗增敏剂或免疫疗法的组合疗法，以产生协同抗肿瘤活性。初步的临床前数据表明，放射性核素治疗可能通过免疫刺激效应来解决对免疫疗法有抵抗力的肿瘤。

• 血脑屏障和血肿瘤屏障限制了从循环系统进入大脑的物质。对于系统性应用的放射药物，需要考虑其结构特性，如亲脂性、分子量和对运输机制的亲和力，以优化穿透血脑屏障的能力。同时，正在研究包括动脉内注射、腔内应用、增强输送、鞘内应用或通过聚焦超声等方法打开血脑屏障和血肿瘤屏障的策略，以提高治疗效果。

临床试验设计和实施

• 前瞻性与对照试验的重要性：为了在神经肿瘤学中有效地转化治疗诊断学，需要开展前瞻性、对照的临床试验，这些试验应具备坚实的设计和明确的终点。

• EORTC脑肿瘤组优先考虑进行随机对照试验，以生成适用于指导临床实践的高水平证据。只有在随机化不可行且使得招募目标不现实的情况下，才会考虑使用单臂注册和利用外部对照数据的替代临床试验设计。

• 首选的主要终点是总生存期，尽管根据研究的基本原理和可行性考虑，也可能会考虑其他结果测量。例如，对于基于成像的读数，如反应率和无进展生存期，应包括在临床试验协议中的国际共识推荐指南。

• 需要以标准化的方式收集有关特殊关注的特定毒性和不良事件的信息。短期、中期和长期毒性必须通过收集临床和成像数据进行监测，直到失访。

• 应使用标准化工具（如EORTC生活质量问卷QLQ-C30、脑肿瘤特定问卷QLQ-BN20或神经肿瘤学中的神经学评估量表）评估包括生活质量和神经认知功能在内的患者报告的结果。

• 使用放射性药物的治疗诊断程序需要执行内部剂量测定，以进行治疗规划或验证，这是当前欧盟法规的要求。尽管内部剂量测定在机构间的接受程度不均匀，资源稀缺，且并非所有研究者都能普遍使用，但仍然强烈鼓励收集内部剂量测定数据。