Cell子刊：上海交大薛婧/牛宁宁/王理伟/唐玉杰团队提出胰腺癌治疗新策略，靶向谷氨酰胺依赖性，促进胰腺癌细胞铁死亡

生物世界 · 公众号 · · 2025-02-01 11:00

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编辑丨王多鱼

排版丨水成文

谷氨酰胺（Glutamine）是肿瘤中的关键营养物质，它为三羧酸循环（TCA）提供碳源，并为核苷酸、非必需氨基酸、己糖胺生物合成以及谷胱甘肽的生成提供氮源。

胰腺导管腺癌（PDAC），是胰腺癌的最主要类型，其通常营养匮乏，特征是血管化不良和间质压力高。值得注意的是，与相邻正常组织相比，谷氨酰胺是人类胰腺导管腺癌中消耗最多的氨基酸。胰腺导管腺癌细胞表现出“谷氨酰胺成瘾”，其高度依赖谷氨酰胺来满足自身的高生物合成需求。肿瘤的发展取决于细胞代谢的灵活性以适应代谢压力，而对相关机制的了解可能会揭示出可用于治疗性靶向的弱点。

2025年1月28日，上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧、牛宁宁、王理伟及上海交通大学医学院唐玉杰等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Targeting pancreatic cancer glutamine dependency confers vulnerability to GPX4-dependent ferroptosis 的研究论文。

该研究表明，靶向胰腺癌对谷氨酰胺的依赖性，可使其易受 GPX4 依赖性铁死亡的影响，从而为胰腺癌提供了一种有前景的联合治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队阐明了长期谷氨酰胺限制或使用谷氨酰胺拮抗剂 6-氮杂-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）处理，会导致胰腺导管腺癌（PDAC）生长受阻以及铁死亡程序的激活。

CRISPR-Cas9 筛选鉴定出一种表观遗传调节因子 Paxip1，其在 DON 处理时促进 H3K4me3 甲基化修饰的上调以及 Hmox1 的转录。此外，作为适应性反应，铁死亡相关抑制因子（如 Slc7a11 和 Gpx4）会增加，从而使得胰腺导管腺癌细胞在谷氨酰胺缺乏时更易发生铁死亡。而且，DON 能使胰腺导管腺癌细胞在体外和患者来源的异种移植肿瘤模型（PDX）中对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡敏感。

该研究的核心发现：