【阿斯利康PD-L1招募患者11】局限期小细胞肺癌同步放化疗后未进展患者使用免疫抑制剂进行巩固治疗的三期研究

1. 试验药物简介

Durvalumab（MEDI4736）是抗PD-L1单克隆抗体；

本试验适应症是 局限期小细胞肺癌 。

2. 试验目的

评估 Durvalumab 单药或与 Tremelimumab 联合治疗与安慰剂相比在 PFS 方面以及联合治疗与安慰剂相比在 OS 方面的疗效、安全性和耐受性

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体 600 人，中国 90 人

4. 入选标准

1 有能力签署知情同意书，并依从知情同意书（ ICF ）和本方案中所列出的要求和限制条件。

2 在开始任何强制性的研究特定程序、采样和分析前提供签署姓名及日期的书面知情同意书。

3 筛选时年龄为 18 至 75 岁。对于在日本入选的年龄 <20 岁患者，应当获得患者及其法定代理人提供的书面知情同意书。

4 根据美国癌症联合委员会癌症分期手册 [AJCC 癌症分期手册，第 8 版 ] 或国际胸腔肿瘤研究协会肺癌分期手册 [IASLC 胸腔肿瘤分期手册 2016] 的标准经组织学或细胞学证实为局限期 SCLC （ I-III 期 SCLC[T 任何、 N 任何、 M0] ，即患者的疾病可包含在根治性的放疗射野内。 I 期或 II 期患者必须在医学上无法进行手术。

5 在招募和随机分组时，世界卫生组织（ WHO ） / 美国东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状态评分（ PS ）为 0 或 1 。

6 接受 4 个周期的以铂类药物为基础的化疗并同步进行放疗，这些治疗必须在随机分组和首剂 IP 给药前 1 至 42 天内完成。接受 4 个周期的以铂类药物为基础的化疗并同步进行放疗，这些治疗必须在随机分组和首剂 IP 给药前 1 至 42 天内完成。接受 4 个周期的以铂类药物为基础的化疗并同步进行放疗，这些治疗必须在随机分组和首剂 IP 给药前 1 至 42 天内完成。根据当地的标准治疗方案，化疗方案必须含有铂类药物和依托泊苷。对于正在恢复初始治疗相关的毒性或根据当地治疗标准适合 PCI 的患者，首剂 IP 给予可能会延迟至 CRT 结束后 42 天。放疗必须不迟于化疗第 2 疗程结束时开始。如果患者实现了疾病控制，并且研究者判断在额外的化疗疗程中无预期的额外获益，则允许接受 3 个疗程的以铂类药物为基础的化疗并同步进行放疗。

7 患者在接受根治性以铂类药物为基础的同步 CRT 后必须达到 CR 、 PR 或 SD ，并且不能出现疾病进展。

8 对于标准 QD 放疗方案，接受的总放射剂量为 60 至 66 Gy ，对于超分割 BID 放疗方案，接受的总放射剂量为 45 Gy 。鼓励研究中心遵循以下平均器官放射剂量：平均肺部剂量 <20 Gy 和 / 或 V20 必须 <35% 、心脏 V50 <25%

9 肿瘤样本要求：从≤ 3 年的存档肿瘤组织块中提供至少 15 片新切割的未染色切片，层厚为至 5 μ m ，此类样本的数量应足以进行分析（详情请参阅实验室手册）、近期（≤ 3 个月）肿瘤活检（在最近一次治疗完成后采集）是选择性要求，前提是活检程序在技术上可行，并且该程序与不可接受的临床风险无关

10 在筛选前至少 14 天内未接受输血、输液或生长因子支持治疗的情况下，具有充分的器官和骨髓功能，定义为：血红蛋白≥ 9.0 g/dL 、中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L 、血小板计数≥ 100 × 109/L 、血清胆红素≤ 1.5 ×正常值范围上限（ ULN ）。这不适用于确诊为 Gilbert ’ s 综合征（持续或复发性高胆红素血症 [ 主要为未结合胆红素 ] ，且无溶血或肝脏病理学证据）的患者，在咨询医生后，可以允许这类患者参加研究。 ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN 、测量的肌酐清除率（ CL ） >40 mL/min 或根据 Cockcroft-Gault 计算的 CL>40 mL/min （使用实际体重）；男性：肌酐清除率（ mL /min ） = 体重（ kg ）×（ 140- 年龄） / （ 72 ×血清肌酐（ mg/dL ））；女性：肌酐清除率（ mL /min ） = 体重（ kg ）×（ 140- 年龄）× 0.85/ （ 72 ×血清肌酐（ mg/dL ））

11 患者的预期寿命必须至少为 12 周

12 体重 >30 kg

13 男性或女性

5. 排除标准

1 组织学混合 SCLC 和 NSCLC 成分

2 广泛期 SCLC

3 患者先前 CRT 治疗时发生过≥ 2 级非感染性肺炎

4 同种异体器官移植史

5 活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病（包括炎性肠病 [ 如，结肠炎或克罗恩病 ] 、憩室炎 [ 憩室病除外 ] 、系统性红斑狼疮、 Sarcoidosis 综合征、或 Wegener 综合征 [ 肉芽肿性血管炎、 Graves 病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等 ] ）。该标准的例外情况包括：白癜风或脱发患者、素替代治疗中病情稳定的甲状腺功能减退患者（如桥本综合征后）、不需要全身治疗的任何慢性皮肤病、过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以纳入研究，但前提条件是在咨询研究医生后、仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者

6 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心律失常、活动性 ILD 、伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致 AE 风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病 / 社会状况。

7 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：以治愈为目的进行治疗、 IP 首次给药前≥ 5 年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤、经充分治疗、无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或的恶性雀斑样痣、经充分治疗、无疾病证据的宫颈原位癌

8 存在软脑膜癌病史

9 存在活动性原发性免疫缺陷病史

10 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、放射影像学发现和符合当地临床实践的结核病检查）、乙肝（已知 HBV 表面抗原 [HbsAg] 呈阳性）、丙肝（ HCV ）或人类免疫缺陷病毒（ HIV 1/2 抗体呈阳性）。既往患有 HBV 感染或已经痊愈（定义为存在乙肝核心抗体且不存在 HBsAg ）的患者符合研究资格。仅当 HCV RNA 的聚合酶链反应呈阴性时 HCV 抗体阳性患者才符合研究入选标准。

11 既往 CRT 治疗中任何尚未痊愈的 NCI 不良事件通用术语标准（ CTCAE ）≥ 2 级毒性，但入选标准中定义的脱发、白癜风和实验室值除外、在与研究医生协商后，将根据具体情况对≥ 2 级神经病变患者进行评价。只有在与研究医生协商后，才能将具有不可逆毒性且不能合理预测可能由 Durvalumab 或 Tremelimumab 治疗加剧的患者纳入研究。

12 脑转移或脊髓压迫。入组研究前，所有患者均需接受 MRI （首选）或 CT 检查，最好使用静脉注射造影剂脑部检查。

13 根据 3 次心电图（ 15 分钟内，各间隔 5 分钟）数据，使用 Fridericia 公式按照心率校正的平均 QT 间期（ QTcF ）≥ 470 ms

14 已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应

15 接受序贯 CRT 治疗 LD-SCLC 的患者（放疗与化疗无重叠）

16 患者的病情在同步 CRT 期间发生进展

17 放疗后接受巩固化疗。（放疗后依托泊苷和铂类药物作为 1 个方案持续 1 至 2 个疗程可接受；除依托泊苷和铂治疗外，不允许其他化疗方案作为巩固治疗。）

18 先前暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于：其他抗 CTLA-4 、抗 PD 1 、抗 PD-L1 和抗 - 细胞程序性死亡因子配体 2 （抗 PD-L2 ）抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。

19 同时接受化疗、 IP 、生物或激素疗法进行癌症治疗。同时使用激素疗法治疗非癌症相关的病症（如，激素替代疗法）可以接受。

20 首剂研究药物给药前 4 周内，对超过 30% 的骨髓或大范围辐射野进行放射治疗

21 在 IP 首次给药前 30 天内接种减毒活疫苗。注：患者如果接受了随机分组，在接受 IP 治疗期间以及末次 IP 给药后 30 天内不应接种活疫苗。

22  IP 首次给药前 42 天内接受过大型外科手术（由研究者定义）。

23 在 Durvalumab 或 Tremelimumab 首次给药前 14 天内，正在或既往使用免疫抑制药物。该标准的例外情况包括：类固醇鼻内、吸入、外用给药或类固醇局部注射（例如，关节内注射）、未超过 10 mg/ 天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗、类固醇作为超敏反应的预防性给药（如， CT 扫描的前驱给药）

24 在过去的 4 周内参加了另一项试验药物临床研究

25 既往接受过本研究中的 IP 分配

26 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期

27 在既往 Durvalumab 和 / 或 Tremelimumab 临床研究中已被随机分组或治疗，无论其治疗组分配情况。

28 参与研究的计划和 / 或实施（适用于阿斯利康工作人员和 / 或研究中心的工作人员）

29 妊娠或哺乳期女性患者和具有生育能力的男性或女性患者不愿意从筛选到末次 IP 药物给药后 180 天期间采取有效的避孕措施。

30 经研究者判断，如果患者不可能遵守研究程

6. 研究者信息