多种
CLDN18.2
ADC药物已然入局，或将为晚期胃癌患者增加新的治疗选择
CLDN18.2是胃癌领域继HER2之后的又一“明星”靶点，正常情况下，通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。目前，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛道激烈角逐。单抗Zolbetuximab已经在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同时多款单抗也进入III期临床阶段；而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段；CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了III期临床阶段。
CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的全体大会系列会议中已经公布过I期研究中晚期胃癌患者的疗效结果和安全性。2024年ASCO大会的全体大会系列会议进一步更新了该研究结果，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者的卓越疗效，并且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号
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图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS结果
2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的相关研究结果
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一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、开放标签研究显示，纳入7例胃癌患者，3例确认为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下维持疾病稳定（SD），肿瘤缩小超过6个月（仍在接受治疗）；1例患者（CLDN18.2表达待确定）在1.8mg/kg剂量下观察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中观察到完全缓解（CR）。
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一项包括剂量递增和剂量扩展阶段I/II期研究显示，截至2023年11月15日，共纳入36例既往接受过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302治疗后观察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。
SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。2024年ESMO大会公布的一项I期研究显示，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904显示出良好的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）
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图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况
2024年ESMO GI大会公布了IBI343治疗晚期胃癌的I期研究结果。截至2024年1月15日，共纳入159例患者。截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度表达（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%
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在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组分别为41.4%、82.8%和5.5个月。
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在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组分别为47.1%、88.2%和5.5个月。
图5. IBI343治疗晚期胃癌的肿瘤缓解情况
总之，CLDN18.2靶点的成药性已经经过Zolbetuximab的验证，有望成为胃癌第二个精准治疗靶点。目前，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的有效性和安全性，相信随着III期临床研究结果的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的治疗选择，进一步改善胃癌患者的生存结局。
