「童年阴影」将抑郁风险刻进基因！Nature 子刊：DNA 甲基化是连接童年逆境与抑郁症的桥梁

丁香学术 · 公众号 · · 2025-02-04 16:58

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抑郁症，也被称为抑郁障碍，是一种高发病、高临床治愈率但低治疗接受率以及高复发率的精神障碍。初级医疗机构的就诊者中就约有 30% 的患者存在抑郁症状，有不到 10% 存在重度抑郁，抑郁可以出现在几乎任何年龄，包括儿童期。

2024 年 12 月 2 日，哈佛大学医学院下属麻省总医院 Erin C. Dunn 和 Alexandre A. Lussier 的研究团队在 Nature Mental Health 发表研究论文 DNA methylation mediates the link between adversity and depressive symptoms， 该篇研究论文发现童年逆境的经历会使患抑郁症的风险增加一倍。最近的研究还表明，在 3 岁到 5 岁之间可能存在一个敏感时期，在这个时期，逆境对 DNAm 的影响更大。

也有研究发现 DNA 甲基化与未来的抑郁障碍和抑郁症状有关，甚至精神干预可能会逆转与精神病理学相关的 DNA 甲基化特征。尽管这种关系背后的机制尚不清楚，但 DNA 甲基化（DNAm）已经成为解释逆境和抑郁之间联系的潜在途径。

图 1：文章来源（Nature Mental Health）

作者研究了全表观基因组 DNAm 是否在统计学上介导了童年逆境和青少年抑郁症状之间的关联。它们他们通过进行全表观基因组中介分析，以研究基于血液的 DNAm（7 岁）在将七种逆境（0 ～ 7 岁）与抑郁症状（10.6 岁）联系起来方面发挥的作用。主要分析在英国埃文河亲子纵向研究（ALSPAC）的一个子集 ——ARIES 的数据，该团队的研究结果表明，DNAm 反映了一种将童年逆境与抑郁症联系起来的生物学途径，以及一种潜在的复原机制。

他们重点研究了 0 到 7 岁之间七种类型的童年逆境，这些逆境在之前的研究中已经被证实与表观遗传标记以及青少年抑郁风险升高有关。它们分别是：①照护者情感/身体虐待；②来自任何人的性/身体虐待；③母亲精神病理学；④单亲家庭；⑤家庭不稳定；⑥经济困难；⑦邻里不睦。每种类型的童年逆境包括受试者的人数在 627 到 675 之间。在他们的分析样本中，可能患抑郁症（评分 ≥8 分）的儿童患病率为 12%，与美国青少年的估计患病率相当。

并且，母亲精神病理学与抑郁症状的关系最为密切（P = 0.02），除照护者情感/身体虐待之外，逆境暴露与抑郁症状增加有关，解释了高达 14.4% 的抑郁症状变化 (37.9% 的相关性)，与直觉相反，遭受照护者情感/身体虐待与抑郁症状降低有关。然而，这种关联是最弱的（P = 0.70），并且可能是无效关系。

图 2：7 种不同类型的童年逆境

接下来，就是对上述数据的大规模分析。这些数据包括：每种童年逆境类型、278586 个 CpGs 数据和 10.6 岁时的抑郁症状。通过分析结果显示，在所有七种逆境中，有 70 个 CpG 位点显示出中介因子的作用，每个位点可解释所选敏感期内逆境暴露与抑郁症状之间观察到的相关性的 10-73%。其中，有 3 个位点同时出现在两种不同的逆境类型中。

图 3：七种不同类型童年逆境相关的甲基化位点数

总体而言，44% 的中介 CpGs 具有净正中介效应，在这种情况下，暴露于逆境中的儿童 DNA 甲基化的变化与抑郁症状的增加相关（即风险增加效应）。56% 的 CpGs 具有负性中介作用，即暴露于逆境中的儿童 DNA 甲基化的变化反而减少了逆境对抑郁症状的影响（即保护效应）。

值得注意的是，与身体/性虐待相关的 CpGs 在保护作用方面的比例过高 (全部六个 CpGs；P = 0.016)，而与母亲精神病理学相关的 CpGs 的比例略高 (9 个 CpGs 中占 7 个；p = 0.09)。这些发现提示，一些 DNAm 差异可能抑制而非增加未来患抑郁症的风险。

随后，Dunn/Lussier 团队又在「未来家庭与儿童福祉研究」（FFCWS；唾液 DNA 甲基化）和「R 世代研究」（GenR；血液 DNA 甲基化）中，检验了上述发现的可靠性。

图 4：70 个 CpG 位点的中介作用分布

在综合每种逆境的所有 CpGs 位点的间接效应时，他们基本再现了 DNA 甲基化在逆境与抑郁症状之间关系中的作用。只不过不同队列的中介效应大小不同，有时在验证队列中会发现更强的关联。

对于每种逆境的总中介效应，DNA 甲基化的风险增加效应或保护效应在不同研究中是一致的，例如照护者虐待（ALSPAC、FFCWS 和 GenR 中的风险增加效应）、母亲精神病理学（ALSPAC 和 GenR 中的保护效应）、单亲家庭（ALSPAC 和 FFCWS 中的保护效应）和经济困难（ALSPAC 和 GenR 中的风险增加效应）。

与 ALSPAC 相似，在 FFCWS 和 GenR 中，研究人员发现 DNA 甲基化对每种逆境（照护者虐待、母亲精神病理学、家庭不稳定和经济困难）都有增加风险和保护作用。

图 5：不同数据集的影响

总之，Dunn/Lussier 团队的研究结果表明，DNAm 水平可能部分解释了童年逆境暴露与青春期早期抑郁症状之间的关系。我们还强调了一种新的表观遗传学研究范式，用于研究生命早期压力源对人类健康和行为的影响，由此，DNAm 可能在这一关系中既是风险增加的机制，也是保护机制。最终，这些发现将扩展我们对驱动抑郁症的复杂生物学机制的理解，并有助于确定情绪障碍的更好治疗方法。

参考文献：Lussier, A.A., Smith, B.J., Fisher, J. et al. DNA methylation mediates the link between adversity and depressive symptoms. Nat. Mental Health 2, 1476–1485 (2024).

作者介绍：

Erin C Dunn, 美国哈佛医学院精神病学副教授，是一位在遗传学和表观遗传学方面具有专长的社会和精神流行病学家。她的工作目标是确定抑郁症潜在风险的因果机制，将这些知识转化为基于人群的预防策略，并将这些策略针对发展中的「敏感时期」。她通过设计干预措施，不仅可以预防脑部疾病和促进整个生命周期的大脑健康，而且还可以在特定的时间点最大限度地减少压力暴露的后果，在抑郁症发作之前预防抑郁症。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s44220-024-00345-8

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