7亿美元？一款新型抗炎单抗

近日，一款尚处于临床前阶段、靶向严重慢性炎症的单抗候选产品OSE-230获得了艾伯维(abbvie)的青睐，以总值超过7亿美元的的前期和里程碑付款(首付款4800万)选择和OSE Immunotherapeutics合作开发。

相对其他免疫细胞相关抗体，现有的巨噬细胞和中性粒细胞相关疗法进展尚未出现成熟的、接近完成完整临床试验的候选管线。选择这样一款单抗，我们来看看艾伯维眼光到底如何？

OSE-230的靶点ChemR23是一种GPCR蛋白，由CMKLR1基因编码，主要表达于天然免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和一些NK细胞，也表达于脂肪细胞和内皮细胞。

在乳腺癌和间皮瘤患者中，肿瘤或瘤周区域的部分巨噬细胞中可以检测到ChemR23的表达。

但其编码基因CMKLR1主要在CD14hi CD163hi HLA-DRAhi CD80low CD86low 巨噬细胞亚群中表达，HLA-DRAhi CD80hi CD86hi 巨噬细胞亚群中则未观察到。

已知ChemR23有两个配体，分别为支持拆分的脂类分解蛋白E1(RvE1)和化学吸引蛋白Chmerin。

即认为，ChemR23的激活可以触发不同的炎症或分解途径，从而决定炎症的结果。

ChemR23调节肿瘤浸润巨噬细胞(TAMs)表型，促进不同的巨噬细胞向更低促炎和免疫抑制能力的表型极化。

研究人员采用M-CSF分化的人巨噬细胞来模拟TAMs。M-CSF是一种细胞因子，通常由肿瘤细胞分泌，在恶性肿瘤组织中发现。

首先研究了ChemR23在M-CSF或GM-CSF分化的人巨噬细胞中的表达。体外实验中观察到，用aChemR23单抗处理可在30分钟或1小时内诱导ERK1/2的磷酸化，但不触发AKT通路。同时，与hIgG1对照相比，激动剂抗体触发的ChemR23诱导了强烈的基因表达修改。

其次，ChemR23激活调节巨噬细胞表面标志物表达和细胞因子分泌。

ChemR23激活后，观察到CD14、CD16、CD163和HLA-DR的表达减少，而CD206没有改变。并且，这种标志物表达的减少不是均匀的，而是代表着巨噬细胞亚群的重分布。

ChemR23激动型抗体激活M-CSF巨噬细胞后，观察到IL-10、IP-10和IL-6的分泌显著减少，显著诱导BC和MPM TAM样细胞分泌TNF-α和IL-1RA，但不影响IL-12p70。

在激活后，M-CSF巨噬细胞吞噬凋亡肿瘤细胞的能力降低。

此外，aChemR23抗体还可调节TAMs驱动血管生成的能力。用单抗激活ChemR23后，BC TAM样巨噬细胞表达VEGF-A的水平下降，BC TAMs和MPM TAMs表达的MMP9水平也均下降。

在小鼠原位乳腺肿瘤模型中，aChemR23单一治疗可提高存活率并减少转移。

ChemR23单抗可减少炎症组织中的中性粒细胞积累，抑制NETosis和中性粒细胞介导的慢性炎症。

ChemR23 mRNA在人类慢性炎症组织中过度表达，只有在炎症环境下才会在中性粒细胞表面表达。

一些炎症信号细胞因子调控ChemR23的局部表达。在炎性中性粒细胞中，虽然ChemR23在新分离的人中性粒细胞上弱表达，但在有TNF-α、IL-6、脂多糖或IL-8等炎症信号诱导的中性粒细胞中显著上调。同样，IL-6会随着时间的推移显著增加人单核细胞和DC中ChemR23的表达水平。

在猴实验中，激动型ChemR23抗体加快了犬科猴皮内注射 LPS 或紫外线杀死细菌诱导的皮肤炎症的消退，减少了红斑，限制了中性粒细胞皮肤浸润，降低了中性粒细胞分泌的IL-8在炎症组织中的表达。

但在外周血中没有观察到中性粒细胞数量的减少，这与ChemR23只有在炎症刺激下才转位到表面有关。也就是说ChemR23和中性粒细胞的招募也有一定关联，诱导炎症局部的中性粒细胞凋亡，并抑制炎性NETosis。

炎症性肠病患者结肠黏膜中性粒细胞浸润和ChemR23的过度表达与TNF单抗、CD47单抗治疗无反应相关。

而在中性粒细胞浸润的慢性结肠炎模型中，激动型ChemR23单抗显示出组织损伤、纤维化和炎症驱动的肿瘤进展显著消退。

OSE-230的临床前研究无疑是把握了肿瘤浸润巨噬细胞和中性粒细胞这两个肿瘤微环境和慢性炎症的热点，似乎正是一个将实验室研究和临床药物开发之间衔接起来的潜力管线。巨噬细胞和中性粒细胞都属于抗原靶向性较弱的天然免疫细胞，如何确保其治疗效果是后续的重要问题。

同时，该公司虽然基本专注于肿瘤和炎症性疾病，但是产品靶点比较分散，例如IL-7单抗、CD28单抗、PD-1抗体、SIRPα单抗等等，似乎拥有比较灵活、把握风向的开发策略。

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