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清华大学「国家杰青」团队,最新Nature,从投稿到接收仅两个多月!

iNature  · 公众号  ·  · 2024-05-29 09:20

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iNature


不对称催化可以合成具有光学活性的化合物,通常需要在前手性底物上的两个取代基之间进行区分。 尽管主要是贵金属催化剂已经发展了几十年,但在具有相似空间和电子性质的取代基之间实现区分仍然是一个重大挑战。

2024年5月28日,清华大学刘强(2022年国家自然科学基金委杰出青年基金获得者)及重庆大学蓝宇共同通讯(据了解,该文章在2024年3月1日提交)在 Nature 在线发表题为“ Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups ”的研究论文, 该研究介绍了一类富含稀土的锰催化剂,用于二烷基酮胺的不对称加氢反应,得到系列的手性胺产品。

这些催化剂可以区分与氯胺酮结合的最小差别的烷基对,如甲基和乙基,甚至更细微的差别,如乙基和正丙基。通过修饰手性锰催化剂的组分,可以调节对映体选择性的程度。该反应显示了广泛的底物范围,并实现了高达107,800的周转量(TON)。 机理研究表明,这种特殊的立体选择性是由限制性手性催化剂的模块化组装和催化剂与底物之间的非共价相互作用引起的。

不对称催化的一个中心目标是创造立体选择性催化剂,这种催化剂可以区分前手性面或中心,特别是在不饱和双键的亲核加成反应中。 虽然大多数的研究都集中在含有芳基和烷基的底物上,但当取代基具有非常相似的立体结构和电子性质时,如伯烷基和甲基,实现高对映选择性仍然是一项挑战。 开发一种通用的方法,不仅可以处理“甲基、乙基”对,还可以处理更复杂的组合,如“乙基、正丙基”和“正丙基、正戊基”,这仍然是不对称催化中一个未解决的挑战。
在传统方法中,手性催化剂主要利用催化剂与底物之间的立体相互作用来影响立体选择性。 然而,新兴的研究强调了非共价相互作用在形成这种选择性中的关键作用。反映了自然界的酶,通过限制活性位点和一系列次级相互作用对有机转化施加精确的控制。这些酶稳定过渡态的方式通常超过合成催化剂,这得益于它们通过蛋白质工程对活性位点的精细可调性。受此启发,研究人员设计了具有受限的、模块化组装的反应位点的手性催化剂,使其能够与类似于酶功能的底物进行非共价相互作用。 这种方法大大提高了催化剂的可调性,超越了传统的金属配体体系,有望解决持续存在的挑战,如用两个伯烷基对映选择性氢化氯胺。
两个最小差别的烷基基团之间的不同(图源自 Nature
亚胺的不对称氢化反应是合成手性胺的高效途径,手性胺是许多活性药物成分和生物活性分子所必需的。 与其他现有的方法相比,这种方法因其显著的底物范围和功能基团耐受性而脱颖而出,从而获得了更广阔的化学空间。 然而,二烷基酮胺的反应仍然存在挑战,特别是 E -和 Z -立体异构体之间的快速平衡,以及它们在典型反应条件下互变异构成四种潜在的烯胺中间体。 这些问题通常会引发复杂的反应途径,产生对映体选择性降低的对映体产物。
该研究创新的催化剂设计采用阴离子金属氢化物配合物,而不是传统的中性金属氢化物,通过协同氢键和配位作用更有效地激活氯胺酮底物。 这种战略性的开关阻止了富电子的烯胺类的竞争性氢化,并抑制了不需要的途径。由于阴离子金属氢化物配合物的亲核性增强,这种的调整也有利于在有利于对映体控制的温和条件下选择性氯胺酮加氢。催化剂的模块化组装由手性阴离子配体、合适的反正离子和围绕反正离子的溶剂团簇组成,增强了对不同伯烷基取代基的对映体识别。 在地球上丰富的金属催化的不对称氢化的进展,特别是出现的锰氢化催化的支持下,研究人员介绍了一类受限的,模块化组装的阴离子锰氢化催化剂。 这些催化剂使二烷基酮胺的对映选择性加氢具有广泛的底物范围和高的周转率。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07581-z

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