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2024 ESMO Asia｜真实世界研究揭示，监测ctDNA EGFR突变动态变化或可预测EGFR突变晚期NSCLC预后

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2024-12-20 20:00

主要观点总结

本文介绍了在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上公布的关于奥希替尼单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的FLAME研究结果。研究前瞻性、多中心、真实世界地探讨了接受奥希替尼单药一线治疗的患者基线与治疗3周后血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）EGFR突变的动态变化。另外，文章还介绍了监测ctDNA EGFR突变动态变化在评估患者预后和指导下一步治疗中的潜力，以及第三代EGFR-TKI的其他联合治疗方案在EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效。

关键观点总结

关键观点1: FLAME研究探讨了奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

该研究前瞻性、多中心、真实世界地分析了患者基线与治疗3周后ctDNA EGFR突变的动态变化，为精准治疗再添助力。

关键观点2: 监测ctDNA EGFR突变动态变化有助于评估奥希替尼一线治疗患者的预后。

研究发现，接受奥希替尼单药一线治疗3周后EGFR突变持续阳性的患者可能存在较高的肿瘤负荷，需要更积极的治疗策略来改善预后。

关键观点3: 真实世界证据表明，监测ctDNA EGFR突变清除状态可指导后续治疗。

FLAME研究的结果显示，治疗3周后可检测到血浆EGFR突变与较高的肿瘤负荷相关，这部分患者或可换用更为积极的治疗策略以延长生存。

正文

前言

当地时间 12 月 6 日至 12 月 8 日，2024 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于新加坡盛大召开，作为亚太地区讨论肿瘤学领域重磅突破的领先平台，ESMO ASIA 纳入了肺癌领域多方面最新研究进展，为患者构建了一座延续生命的桥梁。在今年的 ESMO ASIA 年会上，一项前瞻性、多中心、真实世界 FLAME 研究公布了奥希替尼单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者基线及治疗 3 周后循环肿瘤 DNA（ctDNA）EGFR 突变动态变化的分析结果（摘要号：653P）^[1]，为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的精准治疗再添助力。

PART 01

监测 ctDNA EGFR 突变动态变化有助于评估奥希替尼一线治疗患者预后

既往探索性分析显示，接受三代 EGFR-TKI 单药一线治疗 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 治疗 3 周后观察到血浆 EGFR 突变持续阳性，可能与患者的临床预后较差相关。本次分析旨在探讨在中国真实世界中接受奥希替尼单药一线治疗的患者基线与治疗 3 周后血浆 ctDNA EGFR 突变的动态变化^[1]。

该研究前瞻性地对初治 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 患者检测其血浆 ctDNA EGFR 突变状态作为基线，并在接受奥希替尼单药一线治疗 3 周后再次检测血浆 ctDNA EGFR 突变状态。基线和 3 周后的 ctDNA EGFR 突变状态通过 Super ARMS-PCR 方法进行分析。基线和治疗 3 周后均检测到相同的 ctDNA EGFR 突变定义为「持续阳性」（图 1）。

图 1. 研究设计

从 2022 年 1 月 13 日到 2024 年 3 月 15 日，共有 511 例患者提供了可评估的基线血浆结果，其中 398 例（77.9%）在基线血浆中检测到 EGFR 突变（Ex19del/L858R）。经 3 周奥希替尼一线治疗后，共 351 例患者的 ctDNA EGFR 突变结果可进行分析，其中 236 例（67.2%）患者血浆观察到 EGFR 突变清除，115 例（32.8%）患者 EGFR 突变（Ex19del/L858R）持续阳性。在基线检测到 EGFR 突变（Ex19del/L858R）的患者中，Ex19del 突变（28.3%）和 L858R 突变（32.3%）患者治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性发生率相似（图 2）。

图 2. 血浆 ctDNA EGFR 突变（Ex19del/L858R）动态变化结果

携带或不携带 TP53 共突变患者分别为有 32.7% 和 32.8% 在治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性，无显著差异；基线伴或不伴脑转移（BM）的患者分别有 35.21% 和 42.75% 在治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性（P = 0.3658）（图 3）。

图 3. 血浆 ctDNA EGFR 突变动态变化亚组分析结果

此外，与治疗 3 周后血浆 ctDNA 清除的患者相比，治疗 3 周后血浆 ctDNA EGFR 突变（Ex19del/L858R）持续阳性的患者基线（P = 0.0052）与治疗 3 周后（P = 0.0039）肿瘤总径之和（SOM）均显著较大（根据 RECIST 1.1 评估）（图 4）。

图 4.SOM 与血浆 ctDNA EGFR 突变动态变化分析

真实世界分析显示，接受奥希替尼单药一线治疗 3 周后 EGFR 突变（Ex19del/L858R）持续阳性发生率与既往报道的结果相似。EGFR 突变亚型和 TP53 共突变可能不会显著影响 ctDNA EGFR 突变持续阳性发生率。治疗 3 周后 ctDNA EGFR 突变（Ex19del/L858R）持续阳性的患者可能存在较高的肿瘤负荷，此类患者可能需要更积极的治疗策略，以改善患者预后。

PART 02

精益求精，生物标志物探索指导 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗精准化

作为 NSCLC 的常见驱动基因之一，EGFR 突变在亚洲晚期肺腺癌患者中的发生率高达 51.4%^[2]。随着 EGFR-TKI 经历更新迭代，三代 EGFR-TKI 已成为 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 的一线治疗优选。近年来不断发展的 EGFR-TKI 联合治疗策略更是在单药治疗基础上进一步突破了现有疗效边界，为患者带来了新选择^[3]。总体而言，不断涌现的循证证据为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗带来了众多选择，包括 EGFR-TKI 单药治疗、EGFR-TKI 联合治疗等。

在追求精准治疗的当下，有效的生物标志物可为治疗选择和个体化决策提供重要指导，这也是优化治疗的关键所在。其中，监测 ctDNA EGFR 突变动态变化在 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 的预后评估中发挥着重要作用。FLAURA 研究探索性分析显示，在奥希替尼治疗组中，第 3 周血浆 EGFR 突变清除和持续阳性患者的中位 PFS 分别为 19.8 个月和 11.3 个月，第 6 周时则分别为 19.8 个月和 11.1 个月，提示血浆 ctDNA EGFR 突变的早期清除与预后较好具有潜在相关性^[4]。其他第三代 EGFR-TKI 如阿美替尼亦探索了血浆 ctDNA EGFR 清除状态与预后的相关性，II 期 ACHIEVE 研究 ctDNA 分析显示，基线 ctDNA 未清除率为 81.7%，第二个治疗周期的第一天（C2D1）检测出 ctDNA 清除患者的 PFS 显著优于 ctDNA 持续阳性的患者（P < 0.001，HR = 4.63）^[5]。

PART 03

披沙拣金，真实世界证据揭示监测 ctDNA EGFR 突变清除状态或可指导后续治疗

FLAME 研究探索了真实世界中奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 基线及 3 周后 ctDNA EGFR 突变（Ex19del/L858R）的动态变化，本次 ESMO ASIA 公布的结果显示，接受奥希替尼单药一线治疗 3 周后 EGFR 突变持续阳性发生率与既往报道相似，从真实世界角度验证了 FLAURA 研究探索性分析的结果。此外，FLAME 研究探索性分析还发现，治疗 3 周后可检测到血浆 EGFR 突变与较高的肿瘤负荷相关，这部分患者或可换用更为积极的治疗策略，以延长患者生存；EGFR 突变亚型、TP53 共突变、脑转移可能与 ctDNA EGFR 突变清除状态无显著相关性。总的来看，监测 ctDNA EGFR 突变动态变化有望成为监测疗效、预测预后及指导下一步治疗的有力工具。

目前，EGFR-TKI 联合治疗策略的探索如火如荼，或可进一步提升 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者获益。III 期 FLAURA2 研究探索了三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 的疗效和安全性，其主要终点由研究者评估的无进展生存期（PFS）显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗中位 PFS 可显著延长约 9 个月（25.5 vs 16.7 个月，HR = 0.62 [95%CI 0.49 ~ 0.79]；P < 0.0001），使疾病进展或死亡风险下降 38%^[6]。除奥希替尼外，第三代 EGFR-TKI 阿美替尼联合化疗方案也在 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 患者的一线治疗中取得了初步成果，一项单臂、单中心、II 期研究结果显示，阿美替尼联合化疗的客观缓解率（ORR）达 88.2%^[7]。此外，III 期 MARIPOSA 研究探索了第三代 EGFR-TKI Lazertinib 联合 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗相比奥希替尼单药一线治疗 EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性，结果显示，联合治疗组和奥希替尼组中位 PFS 分别为 23.7 和 16.6 个月（HR = 0.70；95%CI，0.58 ~ 0.85；P < 0.001）^[8]。

期待 FLAME 研究结果的进一步公布，为临床决策提供更多更可靠的真实世界证据，为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的精准治疗带来指引，以生物标志物驱动的个体化治疗为更多患者的生存带来希望。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

审批编号：CN-149728

过期日期：2025-03-11

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

内容审核：方程

项目审核：李婷

参考文献：

[1]Jie Wang, et al. Baseline and 3 weeks on-treatment plasma EGFR mutation (EGFRm) dynamics in patients with EGFR mutant advanced NSCLC treated with first-line osimertinib: A prospective, multi-center, real-world analysis. 2024 ESMO ASIA. 653P.

[2]Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: Analysis based on large-scale data from China. Thorac Cancer. 2018;9(7):814-819.

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 7.2024.

[4]Gray JE, Ahn MJ, Oxnard GR, et al. Early Clearance of Plasma Epidermal Growth Factor Receptor Mutations as a Predictor of Outcome on Osimertinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer; Exploratory Analysis from AURA3 and FLAURA. Clin Cancer Res. 2023;29(17):3340-3351.

[5]Fan Y, et al. High-dose almonertinib in treatment-native EGFR-mutated NSCLC with CNS metastases: Efficacy and biomarker analysis. 2024 ASCO, abstract 2007.

[6]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.

[7]Y.W.Li，et al. Aumolertinib Plus Chemotherapy as 1st Line Treatment in Advanced Lung Cancer EGFR Mutation and ctDNA Cleared Analysis. 2022 WCLC.EP08.02-003.

[8]Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(16):1486-1498.