孟德尔随机化（MR）长盛不衰，一直深受各大高分杂志青睐，今天小编就带来一篇这个月最新发在Science Advances（IF=11.7）上的孟德尔随机化纯生信研究。文章题目是Use of bidirectional Mendelian randomization to unveil the association of Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases，利用双向孟德尔随机化揭示幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺疾病的关系。本文中对反向MR的应用简直是神来之笔，为整个设计带来了亮点，也将文章从“平平无奇”提升到了“惊艳四方”！让我们一起来看看，如何利用简洁却不失周密的课题思路设计，将文章送到10分以上的吧！
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一、文章简介：
幽门螺杆菌是人类中最“成功”的病原体之一，其感染与自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）存在关联，但这种关联的因果性尚不确定。本篇文章利用孟德尔随机化（MR）方法来研究幽门螺杆菌感染与自身免疫性甲状腺疾病之间的因果关系。
具体来说，研究设计分为两个步骤：1.研究幽门螺杆菌感染(六种抗幽门螺杆菌抗体性状)是否能引起AITDs；2.应用FinnGen的汇总数据，研究AITDs与幽门螺杆菌感染之间的反向关系，即AITDs是否因果影响幽门螺杆菌感染。作者利用综合的MR研究表明了幽门螺杆菌感染和 AITDs 的相互影响，揭示了肠道-甲状腺轴。
本文设计清晰易复现，对致力于依靠纯生信快速发文的科研人员具有极高的吸引力，同时也为临床诊断和治疗提供了新的视角。
二、文章结果
1. 研究概述
本研究分为两个阶段：首先，研究者探讨了幽门螺杆菌感染（涉及六种抗幽门螺杆菌抗体性状）是否可能对AITD产生影响，其中包括自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、GD、自身免疫性甲状腺功能减退症以及甲状腺功能减退症（第一阶段）。随后，利用FinnGen的摘要级数据，研究者进一步考察了反向关系，即AITD是否会对幽门螺杆菌感染产生因果影响（第二阶段）（表1）。
表 1. 参与者的基线特征2. 幽门螺杆菌感染对 AITD 风险的因果影响
（1）抗幽门螺杆菌 CagA 抗体
作者首先探讨了幽门螺杆菌感染对AITD的影响（表2和图1）。在主要研究中，作者运用遗传学方法GSMR分析了与五种特定甲状腺状况相关的六种不同幽门螺杆菌抗体。研究结果显示，幽门螺杆菌CagA抗体水平每增加一个标准差，患自身免疫性甲状腺炎的风险就相应增加，其比值比（OR）为1.33，95%置信区间（CI）为1.02-1.72，P值为0.035。
表2 当幽门螺杆菌的抗体做暴露时的MR结果
图1 幽门螺杆菌抗体对 AITD 的 GSMR 效应森林图。（2）抗幽门螺杆菌 OMP 抗体
随后，作者探究了基因导致的抗幽门螺杆菌OMP水平上升是否对AITDs的易感性产生因果效应。分析结果显示，遗传性抗幽门螺杆菌OMP水平升高与自身免疫性甲状腺炎（OR：1.50，95% CI：1.02-2.22，P = 0.041）以及甲状腺功能亢进症（OR：1.60, 95% CI：1.29-1.98，P = 1.3 × 10-5）之间存在正相关关系。此外，抗幽门螺杆菌OMP与Graves病（GD）之间的正相关关系也得到了证实（OR：1.70, 95% CI：1.46-1.98，P = 7.2 × 10-12）。
3. AITD 对幽门螺杆菌风险的反向 MR 分析
（1）抗幽门螺杆菌 CagA 抗体
为了探究性状之间的因果关系，作者采用了MR分析方法来检查AITDs与幽门螺杆菌感染之间是否存在反向或双向的因果关系（表3，图2）。结果显示，自身免疫性甲状腺炎与抗幽门螺杆菌CagA水平呈正相关关系（OR：1.05，95% CI：1.01-1.10，P=0.016）。此外，其他甲状腺特征如甲状腺功能亢进症也显著增加了抗幽门螺杆菌CagA的水平（OR：1.16，95% CI：1.07-1.26，P=2.1 × 10−4）。
表3 当 AITD 做暴露时的 MR 结果。
图2 AITDs 对幽门螺杆菌抗体的 GSMR 影响的森林图（2）抗幽门螺杆菌 OMP 抗体
作者还观察到，甲状腺功能亢进症的遗传预测因子对幽门螺杆菌OMP水平产生了积极影响（OR：1.11, 95% CI：1.06-1.17，P=3.2×10-5）。此外，GD还因果性地提高了抗幽门螺杆菌OMP水平（OR：1.15, 95% CI：1.09-1.22，P=1.4×10-6）。在遗传性自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能减退症中，也发现了与抗幽门螺杆菌OMP水平增加之间的类似关联（对于自身免疫性甲状腺功能减退症，OR：1.09, 95% CI：1.03-1.16，P=0.003；对于甲状腺功能减退症，OR：1.08, 95% CI：1.00-1.17，P=0.043）。
（3）抗幽门螺杆菌 IgG 抗体
作者发现自身免疫性甲状腺炎的发生率增加与抗幽门螺杆菌IgG水平上升之间存在因果关系（OR：1.01, 95% CI：1.00-1.01，P = 0.018）。与此结果相符，有证据显示GD对提高抗幽门螺杆菌IgG水平具有正面影响（OR：1.02, 95% CI：1.00-1.03，P = 0.029）。
（4）抗幽门螺杆菌尿素抗体
作者的研究同时也进一步证实了遗传驱动的甲状腺功能亢进症对抗幽门螺杆菌尿素水平升高的因果影响（OR：1.07, 95% CI：1.02-1.13，P = 0.006）。此外，基因相关的GD也加剧了抗幽门螺杆菌尿素的状况（OR：1.10, 95% CI：1.03-1.17，P = 0.003）。
三、反向MR分析简要介绍
1. 反向孟德尔随机化（Reverse Mendelian Randomization，简称反向MR分析）是一种利用遗传学数据来评估因果关系的统计方法。与传统的孟德尔随机化分析相对，反向MR分析从暴露因素（如环境因素或吸烟、饮食、运动等行为）出发，探索其与遗传变异之间的关联，反向推断暴露因素与疾病或健康情况之间的潜在因果关系。
2. 反向MR分析也使用统计模型来分析观察性数据，它会尝试模拟随机分配的效果，从而减少混杂因素和反向因果关系的干扰。在数据来源方面，反向MR通常依赖于大规模的流行病学研究或队列研究数据，以及遗传学研究，如GWAS。
3. 反向MR分析是一种强大的评估工具，用于在观察性研究中探究潜在的因果关系，尤其适用于无法实施或不适宜进行随机对照试验的情境。
4. 反向MR分析作为一种新兴的统计技术，为研究者探索复杂的健康问题开辟了一条新道路，特别是在传统随机对照试验难以实施的领域。随着大数据和生物信息学的进步，反向MR分析在方法论和应用范围方面都取得了持续的发展和扩展。
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