▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，也是大家熟知的老年痴呆症中最常见的形式之一，中国目前约有1000万AD患者，AD也成为总死亡原因的第五位。随着病程的加重，AD患者不仅面临着记忆问题，还会出现行为和精神的异常。但目前AD的发病机制仍不清楚，也缺乏有效的治疗措施。
AD的主要病理特征是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白的异常沉积，它们沉积形成的斑块导致了神经元死亡及一系列病理。而
脑部最关键的载脂蛋白ApoE介导Aβ和Tau的传播，是AD发展的关键基因。
人群中有3种常见的ApoE亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），其中
ApoE3
是最常见的基因型，而
ApoE4
的携带者患AD的风险显著增高。越来越多的研究表明，ApoE和AD的风险与不同亚型的
ApoE
传播Aβ或tau的能力有关。
2019年，
一项研究
发现了一种特殊的
ApoE3
突变。在一个遗传性早发AD的家族中，由于携带
PSEN1
基因突变，家族成员大多在年仅40岁左右就确诊痴呆。
但一位携带了两个
APOE3 R136S
（也称
APOE3ch
）突变基因的女性，直到70多岁才有轻微认知障碍，将认知衰退延缓了30年。
进一步的研究表明，尽管该女性大脑中Aβ沉积较高，但Tau和其他神经变性改变却不明显。
此后，众多团队试图揭开让人逃过早老基因“诅咒”的保护性突变背后的机制。例如2023年的
一项《细胞》研究
就指出，
小胶质细胞可能是APOE3 R136S发挥保护作用的关键
：在APOE3 R136S小鼠的脑中，聚集在淀粉样斑块周围的小胶质细胞“开足马力”，高效地吞噬和降解了tau蛋白。
深圳理工大学生命健康学院教授、中国科学院深圳先进院研究员叶克强团队也在此前的研究中发现，
ApoE3 R136S
突变与Tau蛋白的结合能力远高于正常ApoE3蛋白，此外ApoE3 R136S与Tau的结合能够抑制天冬酰胺内肽酶（AEP）对Tau的剪切以及Tau的聚集。
近期，在一项发表于《神经元》（
Neuron
）期刊的研究中，叶克强团队深入探索了ApoE3 R136S保护作用的分子机制。研究指出，
ApoE3 R136S与Tau蛋白的强力结合导致细胞不能有效摄取具有传播毒性的Tau蛋白，从而阻断Tau的传播，延缓AD进程。
在这项研究中，研究团队首先将实验扩展至了原代神经元。对于两组分别表达野生ApoE3与ApoE3 R136S蛋白的神经元，研究团队使用了Aβ预形成原纤维（PFF）或Tau PFF，结果表明与野生对照组相比，ApoE3 R136S同时抑制了神经元对Aβ PFF和tau PFF的摄取。
而使用AD病理进程的主要参与者——小胶质细胞替代原代神经元开展类似的实验时，情况有所不同：
ApoE3 R136S促进了小胶质细胞对Aβ的摄取，但却抑制了小胶质细胞对Tau的摄取。
小胶质细胞被激活后向病变处迁移，通过分泌炎症因子来协调神经炎症。因此，接下来的研究进一步探索了Aβ或Tau聚集体存在时，ApoE3 R136S对炎症因子的影响。C/EBPβ是一种Aβ或炎性细胞因子激活的转录因子，可以调控AEP的转录并介导AD的病理。研究显示，
ApoE3 R136S极大地抑制了C/EBPβ/AEP信号传导，并抑制了由Aβ或Tau聚集体引发、来自小胶质细胞的促炎因子，从而抑制炎症反应。
最后，作者使用AD小鼠模型和Tau病理小鼠模型验证了ApoE3 R136S的作用机制。结果，
ApoE3 R136S显著抑制了小鼠脑部的C/EBPβ/AEP信号通路，减弱Tau蛋白病理，避免了Tau病理小鼠的神经丢失，显著改善了小鼠的认知功能。
叶克强团队表示，这一研究揭示了ApoE3 R136S通过更强的结合Tau蛋白，抑制AEP对Tau的剪切及Tau的聚集，同时降低小胶质细胞对Tau的摄取和传播，从而缓解AD的发展。这一发现为未来进一步开发治疗AD的新方法提供了重要的理论支持。
深圳理工大学叶克强教授和美国埃默里大学Seong Su Kang教授为该论文的共同通讯作者，武汉大学人民医院副主任医师陈贵勤、中科院先进院助理研究员王蒙蒙为论文的共同第一作者。研究工作得到了多方的支持和合作。
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