大家好
，
今天为大家分享一篇最近发表在
Nature Nanotechnology
上的文章
，
题目为
Tandem-controlled lysosomal assembly of nanofibres induces pyroptosis for cancer immunotherapy
。
这篇文章的
通讯作者
是来自
南京大学的叶德举教授
。
癌症免疫治疗通过激活机体免疫系统对抗肿瘤，但其疗效常受限于肿瘤微环境的免疫抑制特性。焦亡（
Pyroptosis
）作为一种炎性程序性细胞死亡方式，通过释放促炎因子激活抗肿瘤免疫，成为新兴的治疗策略。然而，现有
的
光动力
焦亡诱导剂普遍存在肿瘤选择性低、全身毒性高及对深部肿瘤效果有限等问题。本研究设计了一种
无需光和氧气的
肿瘤特异性的纳米颗粒
NP-NH-D
5
，通过串联响应肿瘤微环境中的基质金属蛋白酶
-2
（
MMP-2
）和细胞内还原剂（如谷胱甘肽
GSH
、γ
-
干扰素诱导的溶酶体硫醇还原酶
GILT
）
，
实现电荷反转及纳米纤维（
NFs
）的溶酶体内组装，特异性诱导肿瘤细胞焦亡，并逆转免疫抑制微环境，为癌症免疫治疗提供了新思路。
如图
1a
所示，
NP-NH-D
5
由两种组分共组装而成：（
1
）非肽类两亲分子
F-C
6
-NH
2
，含疏水性
3,5-
双（三氟甲基）苯基、
C
6
烷基链、荧光基团氨基氧荧光素（
AO-Luc
）及带
氨基
的聚乙二醇（
PEG
）连接臂；（
2
）
F-SS-NH-GALGLP-D
5
，包含
MMP-2
可切割肽段（
GALGLP
）及带负电荷的谷氨酸五聚体（
D
5
）。
NP-NH-D
5
纳米颗粒发挥作用主要依靠电荷反转和还原解散两步（图
1c
）。
肿瘤微环境中高表达的
MMP-2
切割
组装体中的
F-SS-NH-GALGLP-D
5
，释放带负电的
GLP-D
5
片段，使纳米颗粒表面电荷由负转正，促进肿瘤细胞内吞。进入溶酶体后，
GSH/GILT
还原
F-SS-NH-GALGLP-D
5
中的二硫键，释放
F-C
6
-NH
2
，后者
再次
组装成刚性
的
正电性
NFs
，
可通过质子海绵效应与机械强度破坏溶酶体并诱发细胞焦亡
。
图
1.
NP-NH-D
5
诱导细胞焦亡和抗肿瘤免疫反应的示意图
作者
首先在体外实验中研究了
F-C
6
-NH
2
酸性环境下的自组装行为（图
2
）
。圆二色光谱（
CD
）证实
F-C
6
-NH
2
在溶酶体酸性环境中形成
β
-
折叠结构的
NFs
，原子力显微镜（
AFM
）显示其杨氏模量达
464
±
75 MPa
，具备强机械破坏力
，
且临界组装浓度为
9.6
μ
M
，具备在溶酶体中组装的条件
。
图
2
.
F-C
6
-NH
2
在酸性条件下组装为刚性纳米纤维
细胞
荧光成像显示
F-C
6
-NH
2
在
HeLa
和
4T1
细胞中快速定位于溶酶体，并通过
NFs
的机械
强度
及
“质子海绵效应”引发溶酶体膜透化
（
图
3k
）
。
作者对
F-C
6
-NH
2
处理的
Hela
细胞做
Bio-TEM
成像，从成像结果中可以清晰看到溶酶体内的
NFs
（图
3l
）。
Western blot
证实
F-C
6
-NH
2
激活
Caspase-1
，切割
GSDMD
生成活性片段
GSDMD-N
，触发焦亡；
ELISA
检测到
F-C
6
-NH
2
浓度依赖的
IL-1
β、
IL-18
等促炎因子释放
（
图
3m
、
n
）
。这些结果突出了
Caspase-1
、
GSDMD
等在细胞焦亡中的关键作用。
图
3
.
F-C
6
-NH
2
破坏细胞溶酶体
作者将
F-C
6
-NH
2
制备成表面带负电荷的
NP-NH-D
5
纳米颗粒，通过肿瘤的微环境响应性地将纳米颗粒表面电荷翻转为正，从而提高
F-C
6
-NH
2
的肿瘤特异性。作者使用与上文类似的手段在细胞层面证实了该策略的成功（图
4
）
。
图
4
.
NP-NH-D
5
纳米颗粒可增强
F-C
6
-NH
2
的细胞靶向性
最后作者
使用
NP-NH-D
5
治疗小鼠的
4T1
乳腺癌，可显著抑制肿瘤生长，并完全阻断肺转移
。
NP-NH-D
5
与
PD-L1
抗体联用，
提高了
PD-L1
抗体
疗法在
晚期
4T1
肺转移模型
和
侵袭性
PanO2
胰腺癌模型
中的有效性（图
5
）
。
图
5
.
NP-NH-D
5
联合
PD-L
1
抗体
可有效根除晚期
4T1
肺转移
总的来说，本研究开发了一种新型肿瘤特异性纳米颗粒
NP-NH-D
5
，通过串联响应
癌细胞外
MMP-2
和
癌细胞内还原环境
，在溶酶体内自组装为刚性纳米纤维，诱导
细胞
焦亡，并重塑抗肿瘤免疫应答。这一策略为开发
“
智能
”
纳米组装体提供了新范式，有望推动焦亡诱导剂在精准癌症治疗中的应用
。
作者
：
SYM
审校
：
LMY
DOI:
10.1038/s41565-025-01857-
9
Link
:
https://doi.org/10.1038/s41565-025-01857-
9
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