中科院化学所汪铭研究员AFM：可生物降解脂质纳米颗粒，偏好递送mRNA进入肿瘤细胞！

信使RNA（mRNA）是一类新兴的生物治疗剂，可用于疫苗开发和基因组编辑等生物医学领域。然而，如何有效地将mRNA选择性递送到疾病细胞并控制其功能仍然是开发mRNA疗法的主要挑战。近期，中科院化学所汪铭研究员等人报道了一种可活性氧（ROS）降解的含有巯基酮（TK）片段脂质纳米粒，可在肿瘤细胞中选择性释放mRNA以增强基因表达。通过筛选合成的可ROS降解脂质文库，研究发现BAmP-TK-12在肿瘤细胞中递送的mRNA比在非癌细胞中的递送效力高一倍。此外，使用BAmP-TK-12递送编码DUF5（一种细菌衍生的RAS蛋白酶）的mRNA可使肿瘤细胞的突变RAS消失，显示出比基于小分子的RAS抑制剂更为明显的抗肿瘤效果。相关工作以“A Combinatorial Library of Biodegradable Lipid Nanoparticles Preferentially Deliver mRNA into Tumor Cells to Block Mutant RAS Signaling”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

一、脂质纳米颗粒的合成

如图1所示，脂质库是通过脂族胺和丙烯酸酯（TK-12）的Michael加成合成而来的。作者在前期研究的基础上，总共选择21种胺来构建脂质库，这些胺衍生的脂质以包封生物大分子，从而实现高效的细胞内递送和内体逃逸。共聚焦实验显示，在这21种脂质中有16种可以用于递送mRNA进入肿瘤细胞，其中BAmP-TK-12脂质具有最高的递送效率，高达95%的肿瘤细胞中都发现了BAmP-TK-12脂质递送的mRNA。

图1 脂质合成与筛选

二、递送mRNA

一旦脂质进入肿瘤细胞，其中高水平表达的ROS就会触发脂质的TK-12的氧化和降解，mRNA的胞内的释放并提高选择性基因表达效率。此外，研究还发现pKa和ROS触发的BAmP-TK-12降解可协同决定mRNA递送效率。实验还证明，使用BAmP-TK-12递送编码DUF5的mRNA（一种细菌衍生的RAS蛋白酶）能够在癌细胞中切割各种RAS突变体，阻断下游转导信号，从而在体外和体内均能抑制肿瘤细胞的生长（图2）。活体实验还表明，BAmP-TK-12/DUF5 mRNA的递送在A549肿瘤的小鼠模型中可强化RAS耗竭并抑制细胞生长。研究认为，这项工作着眼于mRNA的胞内递送，首次阐释了通过设计可响应ROS降解脂质纳米颗粒，可实现细菌效应子编码mRNA对肿瘤细胞的选择性递送，从而有效靶向突变RAS，有望用于癌症治疗。

图2 可响应ROS降解脂质纳米用于mRNA胞内递送及抗癌治疗示意图

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