陆军军医大学第一附属医院罗高兴/课张庆题组AM：告诉你如何利用中国大鲵糖胺聚糖破解糖尿病创面愈合难题

再生医学的“自然启示录”-跨物种的再生修复策略

一、要点：

1、利用跨物种的再生线索来指导人类的再生潜力越来越被认为是再生医学的一种极好的策略，特别是在解决老龄化人群伤口愈合受损的挑战方面。

2、糖胺聚糖（SAGs）是大鲵皮肤黏液中促进炎症微环境重塑和血管生成的关键因子。

3、SAGs通过糖脂代谢重编程促进巨噬细胞向抗炎和促再生表型（CD206 ⁺ /Arg1 ⁺ ）极化，为组织再生创造了一个便利的微环境。

4、基于SAGs开发了SAGs-GelMA复合微球，可应用于快速止血、控制渗出和激活内源性再生过程等多个伤口愈合阶段，且通过促进修复性巨噬细胞的募集和激活，显著改善了糖尿病伤口的无疤痕愈合。

二、研究背景与核心问题

1. 全球老龄化与糖尿病创伤修复负担

全球老龄化人口的增加，以及相关的慢性疾病，导致慢性、不愈合伤口的流行率上升，残疾率上升，这一趋势增加了对有效的组织再生和修复方案的需求。糖尿病作为一种代表性的慢性疾病，与糖尿病相关的创伤发生率和疾病负担在老龄化人口中依然沉重，迫切需要进一步加强和制订更加有效的公共卫生政策和临床防控策略，从而促进健康老龄化发挥积极作用。

2. 糖尿病伤口为何难愈？

糖尿病患者的慢性伤口因微循环障碍和持续性炎症难以愈合，表现为：

-“血管新生受阻”：高糖环境损伤内皮细胞功能。

- “巨噬细胞极化失衡”：促炎型（M1）巨噬细胞占主导，抑制修复型（M2）巨噬细胞活化。

- “代谢失调”：巨噬细胞过度依赖糖酵解，释放大量炎症因子（如IL-6），阻碍组织修复。

3. 传统治疗瓶颈

目前的临床治疗选择仍然局限于传统的方法，如手术清创、植皮、感染控制和伤口敷料等，缺乏主动靶向炎症和代谢调节，效果有限。

通过外源性信号和内源性细胞重编程调节适应性免疫系统和促进血管生成的创新策略越来越被认为是支持糖尿病创面原位组织再生的希望。这些新兴的策略包括：生物工程皮肤替代品、高压氧治疗、干细胞治疗、和外泌体治疗等。改善糖尿病伤口愈合方面显示出相当大的潜力。然而，由于在临床环境中实施这些新疗法仍然面临着高成本和不可预测的结果所带来的挑战。

三、关键发现

1. 灵感来源：大鲵的“再生密码”

中国大鲵（俗称“娃娃鱼”）是现存最大的两栖动物，不仅寿命长，还拥有断肢再生的逆天再生能力。

研究团队前期研究发现大鲵受到外界刺激导致皮肤受伤后能快速分泌黏液（SSAD）修复伤口，并在此启发下，利用大鲵皮肤分泌物开发了一种安全有效的生物胶粘剂 （Advanced Functional Materials，2019），该粘合剂不仅具有很强的粘附性，而且显著提高伤口愈合速度和质量，表现出显著的血管生成特性和毛囊再生。尽管有这些令人鼓舞的结果，但SSAD促愈合作用的复合物组成和调控机制尚不清楚。

进一步研究SSAD促组织再生修复的生物活性物质基础，首次确定黏液中独特的糖胺聚糖（SAGs）是其促进血管生成和促进原位组织再生的核心成分（再生密码），对于确保其未来的临床生物安全性和有效性，以及支持组织工程应用至关重要。

2. SAGs的促创面愈合机制揭秘：巨噬细胞“代谢重编程”

研究发现，在缺血缺氧的病理微环境下，SAGs并不是主要通过直接刺激血管内皮细胞促进血管新生，而是通过重塑巨噬细胞代谢模式，促使其从促炎型（iNOS+）向修复型（Arg1+）转变，从而改善组织再生微环境，促进血管生成和创面愈合。

糖尿病伤口难以愈合的罪魁祸首是**巨噬细胞“罢工”——它们长期处于促炎状态，导致炎症失控、血管生成受阻。而SAGs能通过调控糖脂代谢**，让巨噬细胞从“破坏模式”切换为“修复模式”：

- 关闭炎症开关：抑制糖酵解关键基因（HK1、HK2、PFKP、GLUT1），减少促炎因子（IL-6）。

- **启动修复程序**：激活脂代谢通路（PPARγ），释放抗炎因子（IL-10）和促血管生成因子（VEGF）。

3. 大鲵“再生密码”的应用升级：SAGs-GelMA微球“一站式”修复伤口

为解决SAGs在慢性创面渗出液稀释并流失的问题，团队开发了SAGs-GelMA复合微球。该复合微球可覆盖创面止血、抗炎、促修复多个阶段的应用场景，促进糖尿病创面无瘢痕愈合！

- 功能集成：

- 快速止血：多孔结构吸收血液，促进血小板聚集（凝血时间缩短至71秒，媲美市售止血粉）。

- 控渗出防感染：快速吸收渗液，形成凝胶屏障，降低感染风险。

- 缓释控炎：吸附炎性因子（MCP-1、IL-8），持续释放SAGs招募和诱导修复型巨噬细胞极化。

- 促血管生成：上调CD31（血管内皮标志）和α-SMA（平滑肌标志），加速功能性血管形成。

- 降解速率匹配愈合周期：7~10天完全降解，避免残留引发纤维化。