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国家知识产权局专利局复审和无效审理部近期针对第201480048754.2号
依伏卡塞晶型专利
（下称涉案专利）作出无效决定，
宣告专利全部无效
。
依伏卡塞
是田边三菱和协和麒麟合作开发的新型拟钙剂，于2018年在日本获批上市，2022年在中国首次申请上市，目前仍处于审评中[1]。
本文对涉案专利无效决定进行梳理，并针对已知化合物晶型研究中对杂质指标的选择提供建议。
备注：涉案专利授权时共有12个权利要求，其中权利要求1-3涉及依伏卡塞A型结晶的XRD参数、XRD图谱以及熔点；权利要求4-6涉及依伏卡塞B型结晶的XRD参数、XRD图谱以及熔点；权利要求7涉及依伏卡塞A、B晶型在
甲状旁腺功能亢进症
中的应用；权利要求8-9、11涉及依伏卡塞A型结晶的制造方法；权利要求10、12涉及依伏卡塞B晶型的制造方法。
因本文仅讨论权利要求1的创造性，故仅列出权利要求1
。
证据1（US20130150374A1，公开日：2013年6月13日）公开了一种用于治疗或预防疾病的方法，所述疾病的状况有望通过激活CaSR和/或抑制PTH产生而改善，所述方法包括给患者施用有效量的式【I-e】表示的芳基烷基胺化合物，并进一步公开了
所述芳基烷基胺化合物是依伏卡塞
。
涉案专利权利要求1与证据1的区别技术特征为：涉案专利权利要求1保护
依伏卡塞A型结晶
，并限定了部分XRD衍射峰数据；证据1公开了依伏卡塞的化学结构，
未公开其结晶形式及相应的XRD衍射数据
。
药物的
多晶型现象
是已知的，且在有机药物化合物中广泛存在。对已有药物化合物进行晶体研究是药物研究的重要内容且制备晶体对化合物的理化性能的改变通常为本领域技术人员所能预期。若无法证实本专利权利要求请求保护的晶型相比于现有技术产生了超出本领城技术人员所预期的效果，则只能认为权利要求1相对于证据1实际解决的
技术问题至多是提供了依伏卡塞的晶型
。
专利权人基于依伏卡塞晶型A的
熔点高主张
涉案专利权利要求1具有
稳定性高
的技术效果。
对此，合议组认为：尽管说明书中记载了晶型A的熔点为175℃左右，但是单纯的熔点数值以及熔点差异并不能够反映出该药物化合物在产业应用上具有何种技术效果，亦不能反映出晶型A在热稳定性方面具有相对于证据1的产品预料不到的技术效果。反证2（《晶型药物》，吕扬等主编，第294-328页，人民卫生出版社，2009年10月第1版第1次印刷）是本领域中对于药物多晶型现象的一般教导，其中提及了与本案无关的其他化合物制备成晶体后熔点提高的现象，但并
未提及这种熔点提高能够给产业应用带来何种技术效果
，
无法证明本案测定的晶型熔点为晶型带来预料不到技术效果
。因此，专利权人主张的本专利保护的晶型A的熔点属于预料不到的技术效果缺乏证据支持。
专利权人基于依伏卡塞晶型A
相较于其他实验组具有更低“增加的类似物质的增加量的总和%”主张
涉案专利权利要求1具有
保存稳定性好
的技术效果。
涉案专利说明书第[0254]段记载了，在环境温度下放置1周，A晶型增加的类似物质的增加量总和为0.03%，低于化合物A的其他晶型，例如1盐酸盐晶体0.18%（下图红色箭头）。
专利权人在口审当庭确认
“增加的类似物质的增加量的总和%”与本领域中常规测定的杂质的“单杂含量”以及“总杂含量”均不同
，并认为在日本药物标准中，“增加的类似物质的增加量的总和%”这一数值的测定
具有产业意义
，且在日本标准中，该含量必须低于0.15%，在公司标准中应低于0.1%。
对于“增加的类似物质的增加量的总和%”这一技术效果，合议组认为：在本领域中，通常关注的成药产品的杂质含量是“单杂”和“总杂”这一通用的测试标准，专利权人并没有提供任何证据表明“增加的类似物质的增加量的总和%”是药物化合物中关注的有关化学稳定性的测定标准，反证1-4均不涉及该部分内容。并且，专利权人庭后提交的附件1-14也不涉及该内容。
专利权人提供的所有证据都不能证明本专利测定的晶型A和B
“
增加的类似物质的增加量的总和%”
这一数据的测定是药物领域普遍关注的技术要求，而且本专利说明书中未说明“增加的类似物质的增加量总和%”的计算基准是什么，亦即仅仅根据说明书的记载无法确认A型结晶的保存稳定性如何
。基于上述分析，涉案专利权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题仅在于是提供了化合物A的晶型。
在药物化学领域，对于晶型的评价和筛选是本领域的常规技术手段，本领域
公知
药物多晶型的存在，在研发过程中选择合适的晶型将决定药物制剂是否化学或者物理学稳定。例如，公知常识性证据11公开了：药物的多晶型直接影响药品的理化性质（如熔点、溶解度、溶出度和稳定性等）及临床疗效。……作为临床应用的
药物晶型
，其具备一定的稳定性是至关重要的……“优势药物晶型”是指在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下，其中稳定性最好、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。
优势药物晶型的必备条件之一是晶型物质的稳定性
（参见证据11第46页第4、6段，第180页第2、4段）。可见，证据11公开了研究药物的相应晶型是本领域技术人员的普遍追求和常规做法。基于前述分析，根据涉案专利说明书内容以及专利权人提交的在案证据
均不能证明“增加的类似物质的增加量的总和%”这一测试数值反应了晶体取得了预料不到的技术效果
，因而
不能证明涉案专利依伏卡塞晶型A相对于化合物而言具备预料不到的技术效果
。
综上，基于证据1公开的内容的教导，结合本领域的常识或常规技术手段，本领域技术人员有动机和能力获得本专利权利要求1的依伏卡塞晶型A。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人
使用“增加的类似物质的增加量的总和%”作为评价依伏卡塞晶型A保存稳定性的指标
，但并未能提供证据证明该指标是药物领域普遍关注的技术要求，且涉案专利说明书中亦未记载该指标的计算基准是什么，故无法根据该指标确定各晶型的保存稳定性，进而导致专利权人据此主张的技术效果无法得到支持。
根据涉案专利记载的实验数据，涉案专利晶型A的指标为0.03%，盐酸盐晶体的指标为0.18%，虽然
两者在数值上相差6倍
，但是由于该指标并非药物领域所普遍关注，且涉案专利说明书也未记载具体的计算公式，故无法实现专利权人所主张的涉案专利的晶型A具有更好的保存稳定性。
通过本案，
对已知化合物晶型研究中对杂质指标选择的启示
为：
（1）尽可能使用行业内通用的技术指标进行对比，就杂质而言，可以参考药典四部指导原则中的《9102 药品杂质分析指导原则》，其中关于药品杂质鉴定与质控的决策树如下：
（2）如果需要使用非规范性/通用性指标，应当对这些指标的定义以及计算过程进行详细的说明，使得本领域技术人员通过阅读这些说明可以得出该指标所要证明的技术效果。
参考资料：
[1]医药魔方，新型拟钙剂「依伏卡塞」关键晶型专利全部无效，原研尚未在国内获批，[EB/OL](2024.4.1)[2024.4.8]https://mp.weixin.qq.com/s/jfzdR4EXszGY6ZDAgczgng
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