撰文 | 阿童木
全球约四分之一的人口受到代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的困扰，其特征为肝细胞内脂肪异常积累，进一步可能发展为脂肪性肝炎（MASH）甚至肝硬化【1】。虽然MASLD已成为一种日益普遍的慢性肝病负担，但目前尚无获批药物可有效治疗该疾病。MASLD的发病与肥胖、糖尿病密切相关，涉及肝脏内源性脂肪生成（DNL）失调。尽管乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂能抑制肝脂肪堆积，但其常伴有血小板减少等副作用，已导致相关临床试验中止【2】。
DNL途径中的另一个治疗MASLD的潜在靶点是ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）。ACLY位于ACC的上游，是一种脂肪生成关键酶，能够将柠檬酸裂解为乙酰辅酶A。肝脏选择性ACLY抑制剂贝培多酸（BPA）已获FDA批准，并在改善心血管健康方面具有显著效果【3】。有证据表明BPA能够减少啮齿动物MASLD模型中的肝脂肪积累，并在与GLP-1受体激动剂联用时产生协同作用【4】。
然而，基于ACLY缺失研究的数据表明，ACLY抑制的效果因饮食和乙酰辅酶A合成酶（ACSS2）介导的代谢补偿机制而异。例如，ACLY缺失在某些肥胖模型中减少了肝脂肪含量，但在高脂或高果糖饮食下却加剧肝内甘油三酯（TAGs）积累【5】。这表明ACLY在调节肝脏脂质稳态中具有复杂作用，需进一步探究其与饮食及代谢途径的关系。此外，BPA的作用机制是否完全依赖于ACLY仍存在争议，深入理解这些机制对开发更优化的MASLD治疗策略至关重要。
近日，宾夕法尼亚大学Kathryn E. Wellen 实验室等在Cell Metabolism杂志发表了Bempedoic acid suppresses diet-induced hepatic steatosis independently of ATP-citrate lyase研究文章，探讨了BPA在肝脏脂质代谢中的作用机制，发现BPA通过独立于ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的途径抑制饮食诱导的肝脂肪变性。与ACLY缺失小鼠相比，BPA能够显著减少肝脏脂肪堆积，促进脂肪酸氧化，且不依赖ACLY。该研究揭示了BPA在治疗脂肪性肝病中的潜力，并为相关治疗策略提供了新的理论依据。
作者先前研究发现，在高果糖摄入下，ACLY的缺失会诱导乙酸合成乙酰辅酶A，并未能有效抑制DNL【6】。因此，本研究首先检测了BPA在此状态下对DNL的影响，发现补充BPA在高果糖饮食下能够显著抑制肝脏DNL并促进脂肪酸氧化，这与ACLY缺失小鼠未能抑制DNL的情况截然不同，提示BPA通过独立于ACLY的机制发挥作用。此外，ACLY缺失会引发SREBP2依赖性的ACSS2上调，而外源胆固醇可抑制此效应，因此ACSS2的激活可代偿ACLY的功能缺失，表明ACSS2在ACLY调控肝脏脂肪积累中的重要作用。
虽然ACLY和ACSS2介导的合成途径是肝细胞质乙酰辅酶A合成的主要方式，但成年小鼠在同时敲除这两个编码基因后，在正常饮食下仍保持良好的代谢状态。然而，在富含胆固醇的西方饮食饲喂下，ACLY缺失反而加剧肝脂肪变性，而ACSS2的上调不足以挽救ACLY的功能缺失。这一现象与膳食胆固醇水平无关，即使通过增加膳食胆固醇以抑制ACSS2上调，脂肪变性仍然恶化。进一步分析显示，ACLY缺失导致肝内TAGs、二酰甘油和胆固醇酯积累，而循环脂质水平则相对稳定。因此，在高脂高糖饮食条件下，虽然ACLY在调控肝脏脂质代谢中起着关键作用，但ACSS2不足以完全弥补其功能缺陷。
转录组数据表明，ACLY缺失小鼠在西方饮食条件下表现出肝脏脂质代谢紊乱，尤其是PPARα介导的脂肪酸氧化通路下调。与WT对照组相比，ACLY和ACSS2双敲除小鼠的谷胱甘肽相关代谢途径活性上调，同时脂肪酸氧化和酮体生成途径受抑制。继续分析发现，这种抑制主要由ACLY缺失引起，而ACSS2缺失对PPARα靶基因的表达几乎没有影响。因此，ACLY在维持肝脏脂肪酸代谢平衡和防止脂肪变性中发挥了重要作用，其缺失可能通过抑制PPARα通路导致脂质过度积累。
在高脂饮食下，ACLY缺失小鼠表现出脂肪酸氧化受到抑制及PPARα依赖性基因的表达下调，突显了ACLY在维持脂肪酸氧化功能中的重要性。然而，尽管ACLY缺失加重了肝脏脂肪变性，小鼠的空腹血糖水平及整体糖耐量却有所改善，这或与ACLY缺失导致的丙酮酸羧化酶活性降低有关，进一步支持了ACLY在肝脏代谢调控中的核心作用。
接下来作者探究了BPA是否以不依赖ACLY的方式影响脂质代谢。研究发现ACLY缺失会增加TAG和DAG的丰度，而BPA处理则降低了这些脂质水平。此外，ACLY缺失导致磷脂合成减少，而BPA会恢复小鼠体内的PC水平。BPA还能上调PPARα靶基因表达，并提高短链酰基肉碱的丰度，这与脂肪酸氧化增加相一致。可见，BPA通过激活PPARα信号通路和增强脂肪酸氧化，表现出独立于ACLY的抑制脂肪变性作用。
综上所述，尽管ACLY曾被视为抑制肝脂积累的理想靶点，但抑制ACLY可能因肝脏的代谢补偿机制而产生适得其反的结果。相比之下，BPA通过促进脂肪酸氧化和抑制脂肪酸新生等多重机制调节肝脏脂质代谢，展示出治疗MASLD的潜力。尽管如此，未来研究中仍需进一步探究BPA在人体中的作用机制及其临床应用前景。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.014
制版人：十一
1. Anstee, Q.M., et al. (2019). From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428.
2. Kim, C.W., et al. (2017). Acetyl CoA carboxylase inhibition reduces hepatic steatosis but elevates plasma triglycerides in mice and humans: a bedside to bench investigation. Cell Metab. 26, 394–406.e6.
3. Nissen, S.E., et al. (2023). Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N. Engl. J. Med. 388, 1353–1364.
4. Desjardins, E.M., et al. (2023). Combination of an ACLY inhibitor with a GLP-1R agonist exerts additive benefits on nonalcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis in mice. Cell Rep. Med. 4, 101193.
5. Yenilmez, B., et al. (2022). Paradoxical activation of transcription factor SREBP1c and de novo lipogenesis by hepatocyte-selective ATP-citrate lyase depletion in obese mice. J. Biol. Chem. 298, 102401.
6. Zhao, S., et al. (2020). Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate. Nature 579, 586–591.
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