大语言模型如何助力药物开发? 哈佛George Church Lab最新综述

大语言模型因其展现出类人般的推理、工具使用和问题解决能力而备受瞩目，此外，它在化学、生物学等专业领域也展现出深厚的理解能力，进一步提升了其应用价值。本文阐述大语言模型可以在理解疾病机制、药物发现和临床试验三个药物发现的基本阶段展现出重要潜力。

首先，本文展示了过去、现在的药物研发与临床试验中的过程并展现了大语言模型（LLMs）未来在这些阶段的潜在应用。

• 过去：依赖手动文献和专利搜索。

• 现在：除了手动文献搜索，还加入了功能基因组学分析。

• 未来：LLMs将自动识别靶基因，发现生化和药理学原理。

• 过去：通过天然产物的发现和随机筛选进行药物研发。

• 现在：使用虚拟筛选和基于结构的手动药物设计。

• 未来：LLMs将设计新型治疗方法，自动生成药物设计，并自动进行实验。

• 过去和现在：手动匹配病人与试验、设计临床试验以及收集临床试验数据。

• 未来：LLMs将自动进行病人匹配、试验设计，并预测试验结果。

本文将大语言模型分为两类: 科学大语言模型(Scientific Language Model)和一般大语言模型(General Language Model)。两者的对比和差异如下:

• 领域：涉及化学（分子）、生物学（蛋白质、基因）等专门领域。

• 训练数据：包括化学中的SMILES、IUPAC序列，蛋白质的FASTA序列，基因的FASTA序列等。

• 任务解决能力：能够处理分子、蛋白质、基因相关的任务，如逆合成规划、反应预测、分子设计、蛋白质结构预测、基因网络分析等。

• 工具型使用：作为工具，通过获取任务所需信息，生成预测结果（如蛋白质-配体结合亲和力评分）。

• 领域：基于更广泛的文本数据，如书籍、互联网、社交媒体等。

• 训练数据：包括书籍、问答网站、社交媒体、百科等来源。

• 人类式能力：具备理解背景知识、推理、角色扮演（如化学家）、规划、使用工具和信息检索等能力。

• 助手型使用：可以像助手一样与用户互动，回答问题、解释复杂概念并帮助用户完成任务。

这张图表分为两部分，左边展示了疾病研究的关键流程，右边展示了大语言模型（LLM）在这些流程中的具体应用领域。

• 通过多组学数据的收集（如基因、蛋白质、代谢组等），结合临床分析和伦理法规要求，对疾病进行分型。目的是更好地理解疾病的异质性，从而为后续的靶点发现打下基础。

• 通过基因表达谱分析、多通路分析等方法，结合实验工具（如CRISPR-Cas9、RNA干扰等），寻找并验证疾病与潜在治疗靶点的关联性。这一步对于药物开发至关重要。

• 验证靶点的安全性与可行性，评估其药物开发潜力。涉及靶点安全、药物可及性（Drugability）和测试可行性。靶点的作用机制（如激动剂、拮抗剂、调节剂等）也会在这一阶段进行确认，从而选择合适的治疗方式，如蛋白质、小分子或RNA治疗。

• LLM可以帮助预测基因变异、启动子区域、转录因子结合位点等信息，从而帮助科研人员在基因组层面理解疾病机制。

• LLM可以处理mRNA表达分析、基因网络分析等复杂数据，辅助研究人员挖掘重要的转录组信息，了解基因的调控模式和表达差异。

• LLM能够预测蛋白质结构、功能注释、蛋白质间相互作用以及配体结合位点等信息，帮助科研人员选择潜在的药物靶点。

• LLM在疾病通路分析中能够分析蛋白质与疾病之间的复杂相互作用，识别潜在的治疗靶点和干预途径，从而加速药物开发过程。

• LLM还可以提供知识发现、信息检索等辅助功能，帮助科研人员快速获取相关信息，加快研究进程。

这张图分为两部分，左边展示了药物发现的过程，右边展示了大语言模型（LLM）在药物发现各阶段的具体应用。

• 科学家可以选择不同的治疗方式，包括蛋白质、小分子药物和RNA。该图以小分子药物为例，展示了它们在药物开发中的应用。

• 命中识别（Hit Identification）：通过筛选大量化合物，找到与靶点有初步反应的分子。

• 命中到先导（Hit to Lead）：进一步优化这些初步命中分子，以提高其与靶点的结合能力。

• 先导优化（Lead Optimization）：对先导化合物进行结构改造，增强其疗效和药物特性。

• 临床前研究（Pre-clinical）：在进入临床试验前，评估候选药物的安全性和有效性。

• 药物候选物（Drug Candidates）：通过上述流程，产生最终可供临床试验的候选药物。

• LLM可以用于化学机器人自动化合成、逆合成规划和反应预测等任务，帮助化学家加速化合物的发现。

• LLM能够进行分子生成、蛋白质生成和蛋白质-配体相互作用预测，从而加快虚拟药物筛选过程。

• LLM能够预测候选药物的药代动力学（Pharmacokinetics）、毒性（Toxicity）和理化性质（Physicochemical Properties），帮助评估药物在人体中的行为。

• LLM能够通过优化分子结构和蛋白质相互作用，帮助改进候选化合物的疗效和安全性。

• LLM还可以提供信息检索和知识解释，帮助研究人员快速获取所需信息，提升药物开发的效率。

这张图表左侧展示了临床试验的不同阶段，右侧展示了大语言模型（LLM）在这些阶段中的应用。

• 主要测试药物的安全性和最佳剂量水平。通常在15到50名健康志愿者中进行。

• 探索药物的有效性以及可能的副作用，参与人数通常少于100人。

• 将新治疗与现有治疗进行比较，验证新药物的效果，通常有超过100人参与。

• 药物获批后，评估其长期效果，通常有超过1000名参与者。

• ICD编码：帮助生成和优化疾病分类编码。

• 病人-试验匹配：通过分析患者特征，自动匹配合适的临床试验。

• 临床试验预测：预测临床试验的成功率和结果。

• 临床试验规划：协助研究人员制定有效的临床试验计划。

• 患者结果预测：根据现有数据预测患者治疗的效果。

• 文件撰写：帮助生成临床试验相关文件和报告。

• 信息检索：快速查找和整理与试验相关的信息。

• 知识解释：对复杂的医学或药物信息进行解释，方便研究人员和医生理解。

这张图表展示了两种类型的大语言模型的应用成熟度：科学大语言模型（Specialized LMs）和一般大语言模型（General LMs），分别在理解疾病机制、药物发现和临床试验中的应用情况。应用成熟度分为四个等级：新生期、进展期、成熟期以及不适用（N/A):

• 该类大语言模型（LLM）的应用不适合或与给定的下游任务无关。在这种情况下，LLM的范式不被认为是有效或相关的工具。

• 该类大语言模型的范式已被初步应用于任务，通常是在计算机模拟环境（in silico）中，但缺乏通过实际实验验证的支持。此阶段的应用更多是理论上的或初步探索，尚未经过现实场景中的测试。

• 该类大语言模型的应用已经超越了理论，经过了实际场景中的实验验证。这些实验结果表明，LLM在现实中可以在特定的任务中起到一定的作用，但可能还未广泛部署。

• 该类大语言模型的应用已被集成到实际的工作环境中，如医院或制药公司，且有明确证据表明其在这些环境中的有效性和实用性。在这个阶段，LLM已被广泛使用，并产生了显著的实际成果。

• 基因组分析（Genomics Analysis）、转录组分析（Transcriptomics Analysis）、蛋白质靶点分析（Protein-target Analysis）、疾病通路分析（Disease-pathway Analysis）：

1. 基因组分析（Genomics Analysis）、转录组分析（Transcriptomics Analysis）主要还处于早期

2. 蛋白质靶点分析（Protein-target Analysis）、疾病通路分析（Disease-pathway Analysis）已经处于较为成熟的阶段

• 化学实验（Chemistry Experiment）、计算机模拟（In-silico Simulation）、ADMET预测（ADMET Prediction）、先导优化（Lead Optimization）：两种模型在药物发现的各个环节中的成熟度也大多为进展期。其中，计算机模拟和ADMET预测的进展较快，有潜力进一步推动药物开发。

未来大语言模型（LLM）在药物发现和开发中的应用方向集中在九个关键领域的改进上。首先，需要加强LLM对生物学知识的整合，包括对分子生成、临床试验数据以及科学术语的准确理解和操作。其次，需要解决伦理、隐私及模型误用的问题，确保数据的安全性并防止潜在的滥用。此外，还需关注公平性和偏见问题，避免模型在不同群体中的不平等表现。

其他方面的改进包括解决LLM生成虚假信息（即“幻觉”）的挑战，提升多模态处理能力，扩展上下文窗口以应对海量生物数据，以及增强对时空数据的理解，特别是在分子动力学模拟等领域。最后，整合专业化LLM和通用LLM的能力，以实现更精确的科学任务处理与广泛的用户交互，推动药物研发的自动化与高效化。

Zheng, Y., Koh, H.Y., Yang, M., Li, L., May, L.T., Webb, G.I., Pan, S. and Church, G., 2024. Large Language Models in Drug Discovery and Development: From Disease Mechanisms to Clinical Trials. arXiv preprint arXiv:2409.04481.