Evo&AlphaFold高效设计AAV外壳

近年来，人工智能和高通量实验技术的结合，正在改变生物技术的研发方式。以 AAV （腺相关病毒）为例，作为基因治疗工具的明星载体，其外壳工程设计却因复杂的几何结构和多突变需求而充满挑战。然而，通过整合机器学习模型（如 Evo ）和结构预测工具（如 AlphaFold ），并借助现代化数据平台，AAV的设计-构建-测试闭环正在不断被优化。

本文以真实的工业级生物分子设计工作流为例，拆解从序列生成到实验验证的每一个环节，探讨如何通过数据驱动的方式快速推进AAV工程设计。

1. 从数据闭环谈现代生物分子设计

生物分子设计的核心问题是： 如何在复杂的序列空间中高效找到功能性设计 ？传统方法依赖随机突变和筛选，但这些过程效率低下，且难以获得高质量的结果。现代生物技术通过“设计-构建-测试”闭环，利用机器学习预测模型生成候选序列，并结合高通量实验验证不断优化，显著提高了研发速度。

这种闭环的高效运作离不开两大要素：

1. 强大的计算工具（如Evo、AlphaFold）来指导分子设计；
2. 集中化的数据平台，打破湿实验与计算团队的协作壁垒，形成完整的数据流通。

3. 工作流核心环节解析

(1) 使用Evo生成候选序列

Evo是一种基因组语言模型，通过从大量DNA序列中学习复杂的遗传模式，可生成高潜力的候选序列。为适应AAV外壳的特殊设计需求，Evo会用特定的数据集进行微调。

微调和运行Evo模型的挑战在于其对计算资源和技术背景的高要求。通过预配置的计算环境（如LatchBio的Evo Pod模板），研究团队无需关注底层依赖和配置问题，专注于序列生成和分析。

(2) 数据集中化管理：从分子库到团队协作

生成的候选序列需要存储在一个中心化数据库中，同时附带元数据（如设计轮次、统计信息）。该数据库允许结构生物学团队和分子生物学团队根据各自需求高效筛选和操作数据：

• 结构生物学团队可通过Python API对序列进行计算分析。
• 分子生物学团队则使用直观的无代码界面（如Excel风格）进行序列搜索和下单。

这种数据管理模式确保了不同团队之间的无缝协作，减少了传统跨团队交接的效率损失。

(3) 候选结构验证：借助AlphaFold筛选

借助AlphaFold，研究团队可以预测候选序列的蛋白结构，将其与野生型结构进行对比，筛除不稳定或不符合设计预期的变体。为了实现大规模筛选（1e4–1e5个序列），工作流会通过集群计算和容器化工具运行批处理任务。

筛选后的结果直接写回数据库，供后续实验验证使用。

(4) 功能验证实验：湿实验与自动化分析

湿实验部分，分子生物学团队将候选序列克隆至质粒，转染细胞后通过测序评估每个外壳的功能性。测序数据由自动化工作流处理，生成功能性统计表并写入数据库，完成实验数据的标准化和整合。

(5) 数据分析与闭环优化

最后，研究团队通过可视化工具和统计分析探索设计性能：

• 评估Evo模型预测分数与实验结果的相关性；
• 观察多轮优化后设计库功能性的分布变化。

这种循环不仅提高了设计效率，还为每轮实验提供了清晰的优化方向。