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90%的癌症病人死于肿瘤转移，因此抑制肿瘤转移对于临床上延长癌症病人的寿命至关重要【1】。肿瘤转移对于肿瘤细胞而言是个漫长且艰辛的旅程，其中绝大多数肿瘤细胞会在转移过程中死去，或死于免疫系统的攻击，或死于血液循环的机械剪切力【2】。这导致少数存活的且成功转移的肿瘤细胞所形成的转移瘤和原位瘤相差甚远，进而导致本来对原位瘤有疗效的疗法对转移瘤束手无策【3,4】。然而，当开发新的抗肿瘤疗法时，现有的临床前和临床上对肿瘤疗法的早期评估主要还是看该疗法是否能够抑制原位实体瘤的生长，而很少关注该疗法是否能够特异性地干预肿瘤转移过程【5】。如上导致我们目前虽然有很多靶向实体肿瘤的抗肿瘤疗法，但仍缺乏有效的特异性干预肿瘤转移的疗法。
肿瘤微环境非常复杂，免疫逃逸是肿瘤转移的关键因素之一。在肿瘤免疫治疗中，T细胞免疫治疗并非完美，故下一代免疫治疗需要关注先天免疫系统，包括此前被忽视的自然杀伤细胞（NK细胞）【6】。
2021年5月5日， 香港大学李嘉诚医学院黄建东教授课题组牵头，联合厦门大学付国教授课题组和林树海教授课题组于Nature Communications杂志发表了题为IFN-γ-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella的研究论文。该研究系统地揭示了工程沙门氏菌能够通过激活体内的NK细胞，从而高效并且广泛的抑制多种肿瘤的转移。
早至19世纪，人们陆续偶然观察到细菌感染有时会导致癌症病人的肿瘤消退。受此启发，一个叫William Coley (1862–1936) 的美国医生开发了用于治疗肿瘤的灭活细菌制剂，该细菌制剂又被称为“Coley’s Toxins”。这也是最早版本的抗肿瘤免疫疗法，因此Coley医生也被称为“免疫疗法之父”【7】。时光荏苒，细菌抗肿瘤疗法在新世纪得益于基因编辑技术和免疫学研究的进步，从而迎来了新的发展活力。
黄建东教授课题组多年前运用合成生物学的理念构建了一株能特异性靶向实体瘤的工程沙门氏菌YB1。随后他们发现YB1菌株不仅能延迟实体肿瘤的生长，更能高效地抑制肿瘤的转移。通过多种小鼠肿瘤转移模型的验证，黄建东教授课题组发现YB1菌株几乎能够抑制所有肿瘤类型的转移，其中包括但不限于乳腺癌转移模型，结肠癌转移模型，膀胱癌转移模型和黑色素瘤转移模型。而YB1菌株这个抗肿瘤转移的效果仅需要先天免疫系统的参与，后天免疫系统不是必须的。
随后，黄建东课题组和厦门大学付国/林树海课题组继续深入研究了YB1抗肿瘤转移的机制，发现YB1 治疗可以激活NK细胞，活化的NK细胞释放大量的IFN-γ，而这些IFN-γ 能反过来促进NK细胞的进一步活化，最终超活化的NK细胞高效地清除掉了转移的肿瘤细胞。
综上所述，该课题通过探索工程沙门氏菌YB1阻断转移的机制，为抗肿瘤转移的疗法开发提供了一个新的思路，即进一步开发NK细胞用于抑制肿瘤转移，进而延长癌症病人的生存时间。
香港大学黄建东教授，厦门大学付国教授和林树海教授为该论文共同通讯作者。香港大学林秋彬博士和博士研究生荣丽为该论文共同第一作者。
原文连接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-22755-3
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1.Chaffer, C.L. and R.A. Weinberg, A perspective on cancer cell metastasis. Science, 2011. 331(6024): p. 1559-64.
2.Sahai, E., Illuminating the metastatic process. Nat Rev Cancer, 2007. 7(10): p. 737-49.
3.Werner-Klein, M., et al., Genetic alterations driving metastatic colony formation are acquired outside of the primary tumour in melanoma. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 595.
4.Avigdor, B.E., et al., Mutational profiles of breast cancer metastases from a rapid autopsy series reveal multiple evolutionary trajectories. JCI Insight, 2017. 2(24).
5.Anderson, R.L., et al., A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nat Rev Clin Oncol, 2019. 16(3): p. 185-204.
6.Wu, S.Y., et al., Natural killer cells in cancer biology and therapy. Mol Cancer, 2020. 19(1): p. 120.
7.McCarthy, E.F., The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. Iowa Orthop J, 2006. 26: p. 154-8.
