信达生物、康诺亚（乐普生物）：CLDN18.2 ADC胃癌初步数据优异

▎ 追溯

2024年7月2日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）口头报告创新型抗紧密连接蛋白 18.2（CLDN18.2） 抗体-依喜替康偶联物（ADC） IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究数据（研究登记号：NCT05458219）。该结果展示出IBI343在CLDN18.2表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性。

既往至少经历一种药物治疗。

在CLDN18.2高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）的受试者中6mg/kg剂量组（N=30）， 客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%。在8mg/kg 剂量组（N=17），ORR达47.1%，DCR为88.2%。在 定义为≥40%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度2+/3+全人群（n=89）ORR为32.6%，DCR为80.9%。

6mg/kg剂量组CLDN18.2高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月，而响应率更高的 8mg/kg剂量组，反而 无进展生存期为5.5个月。

通过这一临床数据，我们可以观察到在ADC中，高的响应率未必会转化成mPFS的获益。所以，在众多的早期ADC中，单纯去看ORR，会影响对这个药物的判断。

这基于剂量的不同导致的副作用也不相同，高剂量组更容易引起严重的治疗相关不良事件。在8mg/kg 剂量组，3级以上治疗相关不良事件为52.9%，而在6mg/kg 剂量组，为31.6%。在整个临床研究中大部分治疗期间不良事件（TEAE）为1-2级，3级以上消化道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。

IBI343 采用 exatecan为payload，偶联技术为糖定点偶联，引进于Synaffix，DAR值为4。

IBI343对于Fc也做了改造。在相关文献中证明，DS-8201引起的间质性肺炎跟Fc的作用有一定关系，这一点普方生物也做出了同样的设计。信达的linker中加了磺酰胺基团，可以增加亲水性。Linker亲水性跟其药效有莫大关系，亲水性差的linker有碍于药效的发挥。

国内康诺亚（乐普生物）旗下CLDN18.2 MMAE ADC（CMG901）也进行了临床数据的公布，截至2024年2月24日，三个剂量组2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg组共纳入113例胃癌/胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。 受试者既往中位治疗线数为2线，74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。

89例可评估的CLDN 18.2高表达（ 定义为≥20%肿瘤细胞中 CLDN 18.2染色强度≥2+ ）胃癌/胃食管结合部腺癌受试者在三个剂量组的确认的ORR为35%，DCR为70%。 在2.2mg/kg剂量组中，ORR为48%。所有93例CLDN 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者的中位无进展期(mPFS)为4.8个月，中位总生存期(mOS)为11.8个月。

安全性方面，在三个剂量组的113例胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中，与药物相关的≥3级治疗期不良事件的发生率为55%，与药物相关的严重不良事件发生率为32%，8%的受试者因与药物相关的不良事件停止用药。总体上，CMG901表现出了良好的安全性和耐受性，在继续用药时，绝大部分不良事件均能通过预防性给药或标准治疗管理得到良好控制。

CMG901相比于早期公布数据有所下降。

相比于信达 IBI343， CMG901的表现并不算太差，后者筛选标准为 ≥20%肿瘤细胞中 CLDN 18.2染色强度≥2+ ，相对来说入组要求更低。

我们通过参考DS8201以及荣昌生物的RC48的胃癌数据来看， DS8201 在 三线及以上人群，确认ORR为42%，mPFS为5.6个月，mOS为12.5个月（DESTINY-Gastric01）， RC48 在 三线及以上人群确认ORR为18.1%，mPFS为3.8个月，mOS为7.6个月（https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4560）。

从以上数据来看，无论 IBI343 还 是CMG901数据都比较接近DS-8201，要优于RC48，未来获批的可能性很大，胃癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，市场巨大，未来潜力无限。两者payload机制并不相同，甚至如果抗体表位不存在竞争，未来甚至有联用的可能。两者序贯治疗也存在合理性。对患者来说，无疑是一种福音。

再一次验证CLDN18.2是一个非常不错的靶点，单抗和ADC的机制并不相同，未来单抗仍然有存在的必要性，同时ADC联用PD1抑制剂能够走一线治疗，单抗联用PD1抑制剂加化疗仍然可能继续保持一线治疗优势。同时，信达的CD3/CLDN18.2双抗也展现了不错的疗效，同前两者机制更不相同。CLDN18.2未来可期。

2024年ASCO，信达生物报道了旗下CLDN18.2 ADC和CD3双抗的积极数据 ，重点是针对胰腺癌。胰腺癌作为癌中之王，可用药物极少，DS-8201疗效甚微。