Nat Rev Drug Discov｜Open Targets：靶点合作发现的10年历程

2024年12月17日，Nature Reviews Drug Discovery上发表了题为Open Targets: 10 years of partnership in target discovery的文章，重点阐述了 Open Targets在 学术界和业界科学家合作取得的主要成就和见解。

众多候选药物在临床试验阶段往往以失败告终，原因在于临床试验是对治疗手段安全性与有效性的严苛检验过程。而这些失败无疑增加了为患者提供新疗法的成本。其根源在于我们对药物靶点与疾病关联的认知尚不完善，以及预测靶点调节对疾病影响的能力存在局限。

研究表明， 有基因证据支持的药物靶点在药物开发中的成功概率更高 ，这是解决这一问题的潜在方法之一。

Open Targets 成立于2014年， 旨在利用遗传学和功能基因组学的见解，改变靶点识别和优先排序。 业界与学术界科学家携手共同制定了 Open Targets 研究计划，截至目前，已批准95个项目。 该联盟的创始合作伙伴包括英国威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）、欧洲分子生物学实验室下属的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）以及制药巨头葛兰素史克（GlaxoSmithKline）。 其最新成员则有基因泰克（Genentech）、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）和赛诺菲（Sanofi）。 在 Open Targets 的发展历程中，渤健（Biogen）、武田（Takeda）和新基公司（Celgene，现隶属于百时美施贵宝BMS）等企业也曾是联盟的合作伙伴。 联盟的研究成果在正式发表前，会先在合作伙伴间共享，随后才向公共领域开放 。

Open Targets 最初举办了行业与学术研讨会，旨在深入了解靶点发现过程中所面临的关键问题，以及解决这些问题所需的各类证据。研讨重点聚焦于整合遗传学、基因组学及其他相关证据，从而对靶点与疾病的关联性展开系统性评估。

以新数据生成为核心的项目，围绕联盟合作伙伴共同关注的治疗领域有序开展，包括肿瘤学、免疫学以及神经退行性疾病领域。这一聚焦方向使得各项目之间能够相互学习借鉴、共享资源，并采取统一的研究方法（例如，各项目均采用相同的诱导多能干细胞系背景）。此外，还有利于对多个项目的成果进行综合分析。

在人类细胞疾病模型中，针对因果性靶点与疾病关联的研究，已拓展至更为复杂的疾病相关试验。举例而言，这些试验深入探究了免疫细胞与癌细胞共培养所产生的影响、多种免疫细胞表型在免疫性疾病和神经退行性疾病中发挥的作用，以及神经元功能和细胞应激反应等多个方面的内容。 随着新兴技术的不断涌现以及扰动技术手段的日益丰富，最新开展的项目致力于将癌症领域的系统组合筛选技术，或在更为复杂系统中应用的碱基编辑技术，与单细胞层面的读数分析相结合，从而为精准治疗提供假设依据。

Open Targets最近开展的基础研究越来越注重从患者那里获得见解，以帮助将研究结果转化为药物开发决策。炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮项目使用单细胞方法绘制详细的疾病组织图谱，并生成细胞特异性定量性状位点图谱，以解构细胞分辨率的遗传影响。一个非小细胞肺癌项目利用单细胞和空间技术绘制疾病组织图谱，另一个代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎项目则研究疾病进展，这两个项目都在需求尚未得到满足的疾病中生成了基础数据集。

用于评估靶点-疾病关联的数据集最初是在全球公共数据库（如EMBL-EBI的ChEMBL和UniProt）中发现的。 为了将不同资源中的性状和疾病术语进行映射，进而将相关证据整合到一个统一框架之中，我们需要一种本体论，即对疾病、表型及其相互关系进行规范描述的受控词汇表。通过与欧洲分子生物学实验室下属的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的样本、表型和本体团队紧密协作，我们选定了实验因子本体（Experimental Factor Ontology）。这是因为该本体能够灵活地收纳各类术语，并实现与其他本体的映射。在此基础上，我们创建了一个全新的信息资源库，用于整合各类不同数据类型的证据，并对其进行量化评分。如此一来，便能在高质量的用户交互界面—— Open Targets 平台上，依据所整合的证据，对靶点与疾病的关联性进行系统性评估。

新的信息项目依托支持 Open Targets 平台的初始数据管道构建而成，而这些数据管道在初期运行时，需要高度的人工监督。随着研究的推进，工作流程得到了优化与自动化升级，同时借助更为复杂的实体识别技术、针对性的整理工作以及机器学习（ML）算法的应用，不仅扩大了数据覆盖范围，还提升了知识提取效率。