专访 | 李文瑜教授：霍奇金淋巴瘤初始治疗：聚焦未满足的医疗需求

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李文瑜教授： 霍奇金淋巴瘤（HL）是一种比较少见的恶性淋巴癌，约占所有淋巴瘤的10%，其特征是在肿瘤微环境中存在单核和多核霍奇金/里德-斯坦伯格（HRS）细胞。

在HL领域，最值得关注的是10年前研究人员发现了CD30，它首先在间变性T细胞淋巴瘤中被发现，在HRS细胞中普遍表达，并很快成为靶点。维布妥昔单抗（BV）是一种抗体药物偶联物（ADC），由抗CD30抗体连接强化疗药物MMAE组成，直接靶向CD30阳性HRS细胞，将化疗药物注入肿瘤细胞，诱导微管抑制，最终杀死肿瘤细胞。 BV是一种完全改变HL患者预后的靶向药物，它的出现颠覆了传统化疗的治疗格局。 其在国外已上市十几年，有大量的临床试验数据，从一线治疗、二线治疗、复发难治以及移植后的维持治疗，国外已有非常多的数据和经验积累，并获批了多项适应症。

近几年随着免疫微环境的研究发现，HRS细胞通过多种机制实现免疫逃逸，主要是通过9p24.1位点遗传改变引起的程序性细胞死亡-1配体(PD-L1)的过度表达，通过T细胞抑制从而促进HRS细胞存活。这一认识促进了免疫检查点抑制剂（CPIs）的开发，目前中国的 CPIs的适应症在复发难治性HL治疗中的应用越来越多，并且近期在临床一线也取得了非常值得期待的初步效果 。

总体而言，在HL中，从数十年前的ABVD、BEACOPP的治疗方案，到现在的新型CD30 ADC药物——维布妥昔单抗，以及PD-1抑制剂等等，这些重要的新药颠覆了HL的治疗格局。

李文瑜教授： 早期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）占所有HL的大多数，对于早期cHL，可分为早期预后良好的cHL和早期预后不良的cHL。

对于 早期预后良好的cHL ，推荐使用反应适应方法，在2个周期的ABVD后，根据评估的中期反应，决定后续化疗方案的选择和是否联用放疗。

对于 早期预后不良的cHL ，标准的治疗方案是4个周期的ABVD和30Gy放疗。采用这种方案治疗的患者，5年PFS率和10年PFS率都较高，但存在一个棘手的问题，由于采用了放疗，很多年轻患者要想根治，达到正常人的寿命，同时治疗相关毒副作用不能影响患者的生活质量，此时就需要高度关注放疗的副作用。

新药的出现为这部分患者带来了希望，不仅在晚期患者中实现了良好疗效， 在早期患者中也有很多积极探索 。 将新药用于早期患者，可以将放疗可能带来的副作用降到最低，致力于消除放疗和减少化疗剂量，降低远期毒性。

• 在一项ABVD化疗2~6个疗程后进行BV单药巩固的研究中，40例患者中有38例可以避免巩固放疗。

• 另一项针对早期预后不良患者的研究中，116例患者接受4个疗程的BV+AVD治疗（此次将BV代替博来霉素），把PET4阴性的患者分为四个队列，分别接受不同强度的放疗或不接受放疗，以减少长期毒副作用。

• 对于早期不伴大肿块的患者，使用BV+AD对化疗进行进一步的减毒尝试获得了较高的CR率和持久的PFS，ORR和CR率分别为100%和97%，5年PFS率为91%，预后良好和预后不良的患者没有观察到结果差异。

• 对于早期预后不良的患者，BV+AVD对比ABVD有效地改善了PET2阴性率以及提高了2年PFS率，尤其对于肿瘤代谢体积较大的患者，BV组2年PFS率改善更明显（90.9% vs 70.7%）。

因此，BV联合更少的化疗药物可以取得同样的治疗效果，同时还避免了放疗，因为放疗带来的长期副作用可以持续30~40年，且目前没有药物可以改善放疗带来的毒副作用。

BV联合PD-1抑制剂治疗早期cHL也取得了良好的探索结果 ，在2023年ASH会议上，一项使用BV+纳武利尤单抗+AD治疗早期cHL的研究中，154例患者接受4个周期治疗后，ORR和CR率分别为98%和93%。中位随访16.5个月，12个月PFS率为100%, 18个月PFS率为97%。研究表明，新药联合化疗方案治疗早期cHL患者显示出良好的疗效和安全性，值得进一步关注。

所以越来越多的年轻cHL患者，我们可以使用更多的新药来减少化疗药物和放疗，国内外研究均证实，新药的加入不仅可以减低放疗带来的毒副作用，同时可以进一步提高疗效。未来将会有更多的临床研究供我们临床参考，可能会抛弃放疗，且化疗使用剂量和强度也会越来越低。

李文瑜教授： 对于晚期cHL的选择，常规ABVD方案并没有带来非常高的根治效果（有效率约为60%），因此大多数年轻患者亟需更好的治疗方案以获取更佳的疗效。

ECHELON-1研究的结果很好地回答了关于最佳化疗的争论，该研究确定了BV在提升疗效中的作用。ECHELON-1是一项大型Ⅲ期国际多中心随机对照临床研究，纳入1334例患者，其中64%为IV期。患者随机分配接受ABVD方案或用BV替代博来霉素的BV+AVD方案（注：博来霉素可能产生长期肺毒性）。在中位73.0个月的随访中，BV+AVD组对比ABVD组6年PFS率分别为82.3%和74.5%，风险比为0.68。更重要的是，BV方案取得了显著的总生存获益，6年OS率分别为93.9%和89.4%，死亡风险降低了41%。以往基于PET反应调整的方案包括RATHL研究、S0816研究、HD18研究和AHL2011研究等，都没有证据表明与ABVD相比提高了总生存率。 ECHELON-1是第一个证实提升HL患者OS的大型随机Ⅲ期研究。 从去年9月发布的CONNECT研究结果来看，美国医生在选择Ⅲ/Ⅳ期cHL一线治疗方案时，始终将OS作为首要考虑的因素。 基于ECHELON-1研究的结果，BV+AVD方案最近成为了晚期cHL的首选治疗选择。

cHL的一线治疗非常重要，一旦到达二线、三线治疗，其治疗效果往往不如一线，因此，在一线中加入新药是最具性价比的治疗选择。值得注意的是，在ABVD组和BV+AVD组中，PET2阴性患者的6年OS率分别为94.9%和90.6%，PET2阳性患者的6年OS率分别为95%和77%。PET阳性患者使用BV+AVD方案治疗也能显著改善生存， 中期PET评估阳性后选择BV+AVD治疗可作为一种有效的反应调整策略。

近期PD-1抑制剂在晚期初治cHL中也取得了值得关注的初步数据。S1826研究纳入了994例晚期cHL患者，随机接受BV+AVD或N+AVD联合治疗，N+AVD对比BV+AVD组的1年PFS率分别为94%和86%。两组的安全性相当。

从目前的初步数据来看，N+AVD似乎比BV+AVD取得了更好的治疗反应，但对于HL这种可治愈的疾病，1年的随访数据还不能得出准确结论，可能需要3年、5年的随访数据，尚不清楚N+AVD对肿瘤的疗效能否长期维持；而另一方面，由免疫检查点抑制剂带来的治疗远期效应（包括药物免疫损伤、肺损伤、心脏问题、神经毒性、肠道问题以及甲状腺功能等等）也需要进一步的观察，避免治疗产生新的疾病负担。 S1826仍然需要进一步的随访，以准确评估N+AVD方案的疗效和长期毒性，以及更重要的，能否取得OS的获益。 OS仍是这类疾病的最重要的核心指标，因此需要继续观察，积累更多的临床试验数据。

李文瑜教授： 对于＞60岁（包括60~70岁、＞70岁、＞80岁）的cHL患者，近年来国际会议上公布了很多真实世界数据，其结果与年轻患者的临床试验数据明显不同，老年患者采用ABVD方案的生存获益显著差于年轻患者，这可能是由于ABVD方案中包含4种药物，每两周用一次，对于＞60岁的患者而言，很难耐受频繁的高密度化疗，从而导致化疗不能按时、足剂量的应用，进而导致疗效有所下降。

• 一项Ⅱ期多中心研究纳入了年龄≥60岁初治HL患者，48例患者在两次诱导剂量BV后，接受6个周期的AVD和4个周期BV巩固治疗。在42例缓解可评价患者中，ORR率和CR率分别为95%和90%。2年EFS、PFS和OS率分别为80%、84%和93%。

• 一项去年ASH公布的真实世界研究，报道了BV联合治疗方案治疗老年cHL患者的结局。研究纳入了55例老年患者，中位年龄67岁， 使用BV序贯AVD治疗或BV+AVD方案，排除姑息治疗的患者后（n=50），2年PFS率和OS率分别为84%和95%，与历史队列（接受以AVD为基础的方案治疗）相比，PFS取得显著改善。

GHSG领导的HD10和HD13试验评价了博来霉素对≥60岁早期患者的影响，结果表明，≥60岁的患者接受超过2个周期的博来霉素治疗获益有限。 在AVD方案中加入BV，可以提升老年患者的对治疗的耐受性和疗效，从而实现生存结局的改善。

综上，近几年我们在老年cHL患者中探索了多种研究，包括如何应用化疗、如何结合新药、如果去除博来霉素等等，这些研究数据为临床做了更好的指导。

李文瑜教授： 远期毒副作用是HL治疗选择的一个重要考量因素。随着新药的出现，HL患者可能获得与常人相当的生存期，因此其生活质量问题就需要尤为注意，包括年轻患者的生育问题、甲状腺功能、心肺功能、第二肿瘤等等。

关于生育功能的影响，国内外医生都尤为重视，对于年轻HL男性患者，治疗前可能会建议做精子冷冻，因为开启治疗后患者3年内是不能生育的，会影响孩子的生长和发育。

除生育问题外，第二肿瘤也是非常值得重视的。HL患者中最常见的第二肿瘤是肺癌和乳腺癌。HL往往伴有纵膈大肿块，治疗结束早期会进行纵隔放疗，年轻女性患者可能就无法保护乳腺。所以对于年轻女性患者，我们应尽可能避免放疗，建议将新药加入一线治疗中，也可以获得深度缓解。关于肺癌问题，胸部放疗、纵膈放疗会引起肺散射，从而引起肺癌发生，在ECHELON-1研究中，BV+AVD组由于减少了博来霉素，且不放疗，该组仅1例患者死于第二肿瘤，而ABVD组有11例患者死于第二肿瘤。此外，与ABVD治疗相比，接受BV+AVD治疗的患者（或男性患者的伴侣）怀孕几率更高。

关于心脏问题，放疗以及化疗药物的应用均会导致心脏功能受到影响。我们曾经收治一名30岁左右的女性患者，在20年前进行了综合放疗，放疗7~8年后出现心脏瓣膜的改变，接着导致心脏回流问题，心血管医生采用利尿剂来尽量减少心脏瓣膜问题，但随着年龄增长，心脏瓣膜问题对生活质量的影响越来越大，严重时会导致心功能衰竭。有的患者应用ABVD方案后十几年出现冠心病，之后为患者放了支架也安装了心脏起搏器。也就是说，随着时间的延长，早期应用的化疗药物和放疗会引起患者的心脏改变。