聚焦 2024 EAN｜RAISE-XT 研究 96 周分析再出新据，力证小分子多肽 Zilucoplan 治疗gMG的长期获益

丁香园神经时间 · 公众号 · · 2024-07-03 19:58

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2024 年第十届欧洲神经病学学会（EAN）大会于 6 月 29 日至 7 月 2 日在芬兰赫尔辛基盛大召开。此届会议上，重症肌无力（Myasthenic gravis，MG）多项治疗进展及研究结果发布；其中， 2023 年最新获批的补体 C5 抑制剂 Zilucoplan，发布了其长期研究（RAISE-XT 研究）的 2 项重要结果 ，引起了广泛关注。

4 个关键词，快速认识 Zilucoplan

创新剂型： Zilucoplan 是全球 首个皮下注射 补体 C5 抑制剂，也是截至目前唯一可自行给药的 gMG 靶向疗法 ^[1] 。

双重作用： Zilucoplan 是一种靶向补体 C5 的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合 C5，阻止 C5 裂解为 C5a 和 C5b，从而防止末端补体复合物 C5b-9 的生成；同时可阻止 C5b 和 C6 的结合。 通过双重作用防止末端攻膜复合物（MAC）的形成，有效阻止补体级联反应 ^[2,3] 。

联合治疗： Zilucoplan 是由 15 个氨基酸组成的补体 C5 抑制剂，可以与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，而通常无需补充给药 ^[1,3] 。另外，Zilucoplan 无需经过 IgG 再循环途径，因此不会受到 FcRn 拮抗剂的影响，这一特点使 Zilucoplan 与 FcRn 拮抗剂联合使用成为可能 ^[4] 。

多国获批： 2023 年 9 月至今，Zilucoplan 已在日本、美国、欧盟获得批准，用于抗 AChR 抗体阳性的 gMG（AChR-gMG）成年患者的治疗 ^[3] 。目前，尚未在中国上市。

RAISE-XT 研究 96 周结果发布，高应答率与多维获益令人瞩目

2023 年 5 月， The Lancet Neurology 上发表了 Zilucoplan 的关键 3 期临床研究 RAISE 研究（NCT04115293）的研究结果。这项为期 12 周的多中心、3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了欧洲、日本和北美 75 个研究中心的 174 例诊断为 AChR-Ab+ 的成人 gMG 患者，主要终点是第 12 周 MG 日常活动量表（MG-ADL）评分相较基线的变化。结果发现， Zilucoplan 治疗 1 周快速降低 MG-ADL 评分，第 12 周，Zilucoplan 组患者 MG-ADL 评分与基线相比的变化显著优于安慰剂组（-4.39 [95% CI -5.28～-3.50]）vs -2.30[-3.17～-1.43]， p = 0.0004）。安全性方面，两组治疗后不良事件（TEAEs）的发生率相近（Zilucoplan 组 66 例[77%]，安慰剂组 62 例[70%]） ^[5] 。

图 1. Zilucoplan 治疗 0～12 周，患者 MG-ADL 评分的改善情况 ^[5]

为了进一步评估 Zilucoplan 治疗 gMG 的长期安全性和有效性，研究人员招募了 34 例完成 2 期临床研究（NCT03315130）和 166 例完成 3 期临床研究（NCT04115293）的合计 200 例 AChR-gMG 成年患者，进行了多中心开放标签的扩展研究 RAISE-XT 研究，所有患者每天自行皮下注射 Zilucoplan 0.3 mg/kg。2 项关于 RAISE-XT 研究的分析结果在本届 EAN 大会上报道，提示 Zilucoplan 长期治疗期间的应答情况以及多维度潜在获益。

RAISE-XT 研究 60 周事后分析研究：Response over time with Zilucoplan in generalised myasthenia gravis: Post hoc analysis of RAISE-XT 60-week follow up ^[6]

重要结果：

第 12 周 Zilucoplan 治疗应答者，第 60 周时持续维持高应答率

12 周时未应答的患者，开放标签扩展研究期间，近 50% 转为对 Zilucoplan 应答

为了评估 RAISE-XT 研究中第 12 周时 MG-ADL 应答者（较基线改善 ≥ 3 分）、定量 MG 量表（QMG）应答者（较基线改善 ≥ 5 分）或未应答者接受 Zilucoplan 治疗的长期疗效，进行了这项事后分析研究。截至 2022 年 9 月，共纳入 93 例患者。

结果显示，经 Zilucoplan 治疗在 12 周时应答的患者，在开放标签扩展研究（OLE）期间至 60 周持续维持高应答率： 第 13～60 周期间，MG-ADL 应答率达 88.1%～96.9%，QMG 应答率达 90.7%～96.1%。

图 2. Zilucoplan 治疗 13～60 周，MG-ADL 和 QMG 应答率变化 ^[9]

此外，12 周时未应答的患者，在 OLE 期间近 50% 转为对 Zilucoplan 应答，这同样提示长期使用 Zilucoplan 的潜在获益。安全性表现方面，Zilucoplan 在长期治疗中显示出了良好的长期安全性表现，并且整体耐受性良好 ^[9] 。

RAISE-XT 研究 96 周中期分析：Long-term Zilucoplan in generalised myasthenia gravis: 96-week follow-up interim analysis of RAISE-XT ^[7]

重要结果：

Zilucoplan 治疗迅速改善症状，长期治疗多指标均维持高应答率

MG-ADL 和 QMG 的高应答率维持到 96 周，最小症状表现（MSE）应答率不断提升

RAISE-XT 研究中，研究人员对 200 名 AChR-gMG 成年患者进行了持续观察，以评估 Zilucoplan 治疗持续至 96 周时患者的 MG-ADL、QMG 和 MSE（MG-ADL 评分为 0 或 1）等指标的应答率。

其中，MG-ADL 评分改善情况，最早在今年 4 月 AAN 大会上首次公布。结果显示， Zilucoplan 治疗患者的 MG-ADL 评分在 1 周内迅速改善并持续至第 24 周，改善效果持续至 96 周 ^[8] 。

图 3. 截至 96 周，MG-ADL 评分变化趋势 ^[10]

在本届 EAN 会议上，研究人员展示了 Zilucoplan 治疗 96 周的 QMG、MGC、MG-QoL 15r 和神经 QoL 短表疲劳评分等其他疗效终点的变化趋势，结果进一步证实 Zilucoplan 治疗 AChR-gMG 的长期获益。截至 2023 年 5 月的中期分析结果显示， QMG、MGC、MG-QoL 15r 和神经 QoL 短表疲劳评分自基线改变的趋势与 MG-ADL 一致 ^[10,11] 。

图 4. 截至 96 周，QMG、MGC、MG-QoL 15r 和神经 QoL 简化疲劳量表评分变化趋势 ^[11]

研究还进一步合并分析了 183 例 Zilucoplan 治疗患者的应答率。随着治疗时间的延长，MG-ADL、QMG 和 MSE 应答率持续增加。到 96 周时， MG-ADL 应答率为 88.2%，QMG 应答率为 80.3%，MSE 应答率为 48.2%。

图 5. Zilucoplan 治疗 12～96 周，MG-ADL、QMG、MSE 应答率变化趋势 ^[11]

安全性结果方面，中期分析结果显示，200 例患者接受 Zilucoplan 治疗时长的中位数（范围）为 1.8（0.11～5.1）年，其中未发生与治疗相关的患者死亡事件，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为 COVID-19（32.0%）、MG 恶化（29.0%）和头痛（20.0%）。研究者认为，Zilucoplan 具有良好的安全性，长期耐受性良好。

总结

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