中南大学夏赞贤/邓旭团队：甲异靛衍生物作为可口服的非共价Mpro抑制剂及其在抗SARS-CoV-2中的应用

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-05-28 14:33

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导语

新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的全球疫情对人类健康和经济社会发展造成了巨大威胁。虽然已经开发了一系列COVID-19疫苗来对抗COVID-19大流行，然而新冠病毒仍然持续存在和产生突变。SARS-CoV-2的主蛋白酶（Mpro）在病毒生命周期中在介导病毒复制和转录方面具有关键作用，而且在相关致病性冠状病毒（如MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2）中高度保守、突变率低，已被视为开发广谱抗冠状病毒治疗最有希望的药物靶点之一。

目前为止，SARS-CoV-2 Mpro共价和非共价抑制剂中的许多都是具有反应性弹头的拟肽剂，由于其固有的反应性、低膜透性和有限的代谢稳定性，这些抑制剂的目标选择性差、药代动力学（PK）性质不利，而且耐药性的出现也是目前共价Mpro抑制剂的一个问题。因此，开发新型可口服非肽类和非共价小分子Mpro抑制剂受到广泛关注。

近日，中南大学 夏赞贤 、 邓旭团队 发现了甲异靛及其衍生物作为SARS-CoV-2 Mpro抑制剂，鉴定出了包括S5-27和S5-28在内的几种甲异靛衍生物对SARS-CoV-2 Mpro具有高亲和力和低微摩尔抑制作用。其中S5-28在HeLa-hACE2细胞具有显著的抗野生型SARS-CoV-2病毒活性，EC ₅₀ 为2.66 μM。此外，它还表现出良好的理化特性和代谢稳定性，显示出其作为抗新冠病毒口服生物可利用药物的潜力。该工作以“Discovery of Meisoindigo derivatives as noncovalent and orally available Mpro inhibitors: their therapeutic implications in the treatment of COVID-19”为题发表在国际知名药物化学期刊 Eur. J. Med. Chem. （DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116498）。第一作者为中南大学硕士生 高青天 和博士生 刘思序 ，通讯作者为 夏赞贤 教授、邓旭副教授。

图1：SARS-CoV-2 Mpro共价和非共价抑制剂

（来源： Eur. J. Med. Chem . ）

前沿科研成果

甲异靛衍生物作为可口服的非共价Mpro抑制剂及其在抗SARS-CoV-2中的应用

由于对用于抗病毒治疗的中药衍生天然产物的持续关注， 中南大学湘雅药学院邓旭 副教授 与生命科学学院夏赞贤教授 团队合作，采用FRET测定法筛选命中了甲异靛作为SARS-CoV-2 Mpro抑制剂先导化合物，IC ₅₀ 为15.65 μM。甲异靛是中药青黛主要活性成分靛玉红的类似物，是治疗慢性粒细胞白血病的上市药物。其在包括炎症性疾病和多种癌症在内的多种慢性疾病的治疗中应用广泛，然而在抗病毒治疗中的潜力在很大程度上仍未被探索。

图2：甲异靛作为先导化合物的发现及其衍生物的设计

（来源： Eur. J. Med. Chem . ）

在基于结构的药物设计方法指导下，优化合成了一系列甲异靛衍生物并测定了其IC ₅₀ ，IC ₅₀ 范围为1.09 μM~1.61 μM，比先导化合物提高了10~15倍。接下来采用SPR 技术对S5-38、S5-42和S5-43这三个化合物进一步评估与Mpro的结合， KD值分别为0.7、1.27和16.75 μM ，表明它们与Mpro有良好的亲和力。

图3：甲异靛衍生物Mpro抑制IC ₅₀

（来源： Eur. J. Med. Chem . ）

图4：甲异靛衍生物SPR分析

（来源： Eur. J. Med. Chem . ）

为了确定甲异靛衍生物与SARS-CoV-2 Mpro之间的相互作用是共价的还是非共价，作者进行了S5-27和S5-28对SARS-CoV-2 Mpro的酶促抑制动力学分析和时间依赖性分析。结果表明S5-27和S5-28对Mpro的抑制为可逆抑制，且并不呈现时间依赖性，说明其结合属于非共价结合。

中南大学夏赞贤/邓旭团队：甲异靛衍生物作为可口服的非共价Mpro抑制剂及其在抗SARS-CoV-2中的应用

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